【肾世图卷】性别和肾脏疾病

???? 性别差异在包括慢性肾病(CKD)在内的大多数疾病中都至关重要

???? 患有CKD的男性和女性在疾病及其并发症的潜在病理生理学方面存在差异，表现出不同的症状和体征，对治疗的反应不同，对疾病的耐受/应对也不同

???? 然而，在CKD的预防和治疗、临床实践指南的实施和研究中，性别的差异在很大程度上被忽视了

???? 回顾了过去20年肾脏病学的主要临床试验，对纳入的女性比例以及主要结局是否根据男女分别报导进行了比较????

    ▪ 纳入的女性比例从31%到57%不等，这在一定程度上符合透析人群中40%:60%的女性:男性比例分布

    ▪ 在27项研究中，只有9项(30%)，主要是最近5年的研究，报告了按性别分开的结果

???? 全球人口数据的分析总结表明，除20-29岁年龄组外，所有国家2010年女性CKD的患病率均高于男性????

???? 但观察到的终末期肾病(ESRD)，男性比女性更常见。对这种明显悖论的可能解释是，男性肾脏疾病的进展速度比女性快，和/或医疗保健服务的差异导致男性更早开始透析，这意味着患有5期CKD的女性多于男性在没有开始RRT的情况下死亡

   另外，女性的这种优势会在绝经后消失。同样。接受双侧卵巢切除术的绝经前妇女患CKD的风险高于卵巢完整的绝经前妇女????

???? 在一个大型、多样化的轻至中度的CKD成人队列中，与男性相比，女性的心血管事件、心血管死亡和任何原因导致的死亡风险较低

   然而一旦开始透析，男性和女性的死亡率相同????

① 形态：与女性相比，男性的肾脏更大更宽，然而总体肾脏体积似乎相当????

② 结构：尽管一些动物研究观察到肾脏结构的性别差异，但关于人类性别之间肾小球数量和体积的数据尚无定论

③ 血流动力学：与男性相比，女性具有更高的肾血管阻力、更低肾小球滤过率(GFR)和更低的肾血浆流量

④ 分子水平：在近端肾小管细胞，男性比女性拥有更大的线粒体、更多的溶酶体和更丰富的核糖体

⑤ 功能水平：报道了肾素-血管紧张素系统(RAS)和血压调节方面的性别差异，原因尚不明确，认为与性激素相关

    ▪ 性激素对RAS的影响????

    ▪ 雌激素和雄激素控制血压的潜在机制????

????表显示实验模型中肾脏结构和功能的性别差异

???? 性别历来被视为影响肾功能和肾病进展的重要因素

???? 2000年以来最大的荟萃分析表明，无论病因如何，女性进展到终末期肾病(ESRD)的速度往往比男性慢

???? 来自基于社区的PREVEND研究显示：女性GFR平均每年下降-0.33 vs男性的 -0.55ml/min/1.73m²

???? 潜在机制

① NO 代谢

✔ NO在调节血管张力中起重要作用，缺乏会导致内皮功能障碍。NO还具有抗生长特性，抑制系膜细胞生长和细胞外基质产生

✔ 在CKD患者中NO生成减少。NO合成酶的慢性抑制造成全身和肾小球高压，肾小球缺血，肾小球硬化，肾小管间质损伤和蛋白尿

✔ 动物试验发现雌性大鼠的NO水平高于雄性大鼠，可能是因为雌激素增强了肾脏NO合成酶????

????图示对于切除卵巢(oophorectomized, O)的大鼠(I，II)，使用雌激素(E)治疗后，髓质(M)eNOS蛋白表达增加

✔ 与年龄匹配的男性相比，健康的绝经前女性系统NO产生更多

② 氧化应激

✔ 炎症介质和活性氧可能在肾损伤的病理生理学中发挥作用

✔ 这些产生似乎部分受性类固醇的调节

????图示假手术(Sham)或肾结扎(Renal Wrap，RW)手术后6周雄性(M)和雌性(F)大鼠肾皮质中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶活性的变化。与各自sham组相比，雄性和雌性RW组NADPH氧化酶活性均显著增高。而切除卵巢的RW大鼠NADPH氧化酶活性升高，使用雌激素治疗后活性显著降低

③ 性类固醇

✔ 这个假说认为睾丸激素是促进了男性肾脏疾病的进展，而对于女性，雌激素具有保护作用

✔ 多个动物模型支持此观点

    ▪ 雌激素

        ???? 内源性雌激素在肾脏中显示出抗纤维化和抗凋亡作用

        ???? 外源性雌激素可通过足细胞中雌激素受体β的上调减轻肾小球硬化和肾小管间质纤维化。在缺血-再灌注损伤小鼠模型发现，雌激素可通过降低肾小球内皮通透性来保护肾小管功能

    ▪ 睾酮

        ???? 在CKD动物模型中使用睾酮会引起促炎、促凋亡和促纤维化作用

✔ 然而生物学可能更复杂，动物观察的结果往往与人类数据相冲突

    ▪ 雌激素，尤其在考虑绝经前后妇女的差异

        ???? 一项大型病例对照研究发现，绝经前妇女使用口服避孕药和绝经后妇女使用雌激素替代疗法都与微量白蛋白尿风险增加有关????

        ???? 在Nurse‘s Health Study对绝经后非糖尿病女性的横断面分析中，目前使用激素替代疗法(HRT)超过6年与较低的尿白蛋白:肌酐比相关????

    ▪ 睾酮

        ???? 很难将这些实验结果外推到临床环境中，因为睾酮的产生随着CKD的进展而减少????，并且CKD的发生率和进展主要发生在老年人身上，他们的睾酮水平应该较低

        ???? 有证据证实睾酮具有肾脏保护作用

           ① CKD男性的低睾酮水平与死亡率增加有关????

④ 性别对生活方式/风险因素的影响

✔ 与在一般人群中观察到的情况类似，患有CKD的男性往往比女性的饮食习惯更差，包括更高的盐摄入量，且无法很好地遵守该疾病的典型饮食限制

✔ 观察到男性每分钟每毫升摄入的蛋白质、卡路里、钠、磷和钾的负担更大????，代表了更高的代谢负担，可能会加速肾脏疾病的进展

???? 由于生理差异，例如体重、身高和体表面积，以及药代动力学或药效学的潜在差异，男性和女性对药物治疗的反应不同

    ▪ 与男性相比，较长的胃肠道转运时间和较低的胃酸分泌可能会导致女性对药物的吸收降低，从而使某些药物对女性的疗效下降

    ▪ 性别对肾脏代谢的影响。某些药物在过滤、肾小管转运和排泄方面的性别差异可能导致女性的毒性大于男性

???? 例如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs)和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)的药物反应就存在性别差异

    ▪  2019年的一项研究表明，与首次心肌梗死后服用ARB的患者相比，服用ACEI的女性(而非男性)患者发生心血管死亡、因心肌梗死住院或不稳定心绞痛的复合结局的风险增加????

    ▪ 与ARB相比，接受ACEI治疗的患有充血性心力衰竭的老年女性(而非男性)的全因死亡率更高

????表示临床试验中ACEI和ARB的性别治疗差异总结

???? 肾移植患者的免疫抑制药物也存在药代动力学和药效学方面的性别差异

    ▪ 钙调神经磷酸酶抑制剂和雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂的清除率在女性中高于男性

    ▪ 糖皮质激素和霉酚酸酯的清除率在女性中可能较低

???? 流行病学和临床研究的累积证据表明，肾脏疾病的患病率、病程和严重程度可能存在与性别相关的差异

???? 实验研究提供了一些证据表明女性性激素可能具有肾脏保护作用，但需要更好地了解性激素和性染色体如何在正常生理和病理生理条件下调节人类的肾脏功能

Ref

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by 肾世风云 · 钟钟