创新自由谈丨肥厚型心肌病:目前的认识及诊疗建议

2021
10/05

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CCI心血管医生创新俱乐部
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临床医生应结合影像学、基因检查,鉴别真正的HCM和仅符合HCM表型的其它患者。

 

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)是一组以心肌肥厚为特征的常染色体显性遗传性心肌疾病,疾病早期通常不伴有左心室腔的扩大[1]。传统认识中,HCM的诊断,主要是是结合家族史,并通过影像学测量室壁厚度进行综合判断[2]。但随着病因认识的深入,HCM的定义、分类、诊断、治疗,都取得了一定进步,并与传统观点产生了碰撞。本文拟通过文献复习,就HCM目前的认识及诊疗进展做一综述。


一、 心肌病的定义及分类


HCM 的认识,伴随着整个心肌病认识发展史。1957年Brigden最早提出心肌病的概念[3],并基于尸体解剖的发现,将其描述为非冠状动脉病变所致的、病因不明的心肌疾患,主要包括充血型、肥厚型、限制(闭塞)型三个亚类。


1980年世界卫生组织和国际心脏病学联合会(WHO/ISFC)工作组,才首次发布官方的心肌病定义及分类报告[4]。相对于早年的初浅认识,WHO/ISFC心肌病分类报告,将心肌病分为扩张型、肥厚型、限制型、未定型心肌病。以上描述主要基于病理解剖形态,并结合血流动力学进行分类,故相对今天的认识而言,还比较粗糙[5]。其中未定型心肌病指的是一大类心肌病有病变,但无法准确归类的疾病,或具备心肌病危险因素,正在进展期的疾病(潜在心肌病,latent cardiomyopathy)。


由于超声影像学的进步,很多未知的心肌病陆续被发现,1995年上述组织再次更新了心肌病的定义[6],将其描述为伴有心功能不全的心肌疾病,并将其分为原发性心肌病(扩张型、肥厚型、限制型、致心律失常型右室心肌病、未定型心肌病)和继发性心肌病(又称特异性心肌病)。


相对于1980年的分型,1995年的分型提出了致心律失常型右室心肌病这一明确的亚类。其中,继发性心肌病也有了较为明确的描述。比如,包括心肌致密化不全,心内膜弹力纤维增生症等。部分患者心脏不大,但伴有射血分数下降,也有的类型表现为多种心肌病表现,如心肌淀粉样变,也划分到继发性心肌病范畴。


1999 年我国召开了一次全国心肌炎心肌病学术研讨会,与会专家组经过充分讨论,一致决定采纳上述WHO/ISFC心肌病定义分类方法[7]。HCM作为其中最重要的亚类,具备较为典型的形态和影像学特征,其诊断标准主要是基于超声心动图:通常不伴有左心室腔的扩大,室间隔或左心室壁厚度二维超声测值≥15 mm, 或者有明确家族史者厚度≥13 mm。这一诊断标准一直延续至今[8]


2006 年美国心脏协会(American Heart Association,AHA)专家组发布了第一版“民间版”心肌病分类指南[9],该版本中心肌病被认为一组由不同原因引起的与心脏的结构和(或)电活动障碍相关的心肌异质性疾病,并首次将离子通道病纳入了心肌病的范畴。根据主要器官受累情况,AHA将心肌病分为主要病变累及心脏的原发性心肌病和伴有多器官/多系统受累的继发性心肌病两大类,并将原发性心肌病再根据其病因学,进一步为遗传性、混合性及获得性3类。其中HCM第一次被归入遗传性心肌病的范畴。相较于此前基于病理学和血流动力学的标准,AHA分类法更强调疾病的发病机制及遗传特征[10]


2008 年欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology,ESC)则将心肌病定义为非冠状动脉疾病、高血压、瓣膜病和先天性心脏缺陷导致的心肌结构和功能异常[11]。ESC摒弃传统的原发性/继发性心肌病分类。重申将心肌病分为遗传性(家族性)和非遗传性(非家族性)。重视心肌病的遗传因素是诊断学的进步,但也没有丢掉其临床实操性,肥厚型、扩张型、致心律失常性、限制型和未分类依然得以保留。只是每一种都根据是否存在已知基因突变/缺陷,再进行细分。


世界心脏联盟(World Heart Federation, WHF)受恶性肿瘤TNM分期的启发,于2013年发布了基于表型和基因型的心肌病MOGE(S)命名分类法[12]。该分类法更加侧重于遗传倾向,并结合心脏、全身受累情况,进行了分类。虽然离子通道病都具备遗传背景,但并未被WHF分类所纳入。由于操作复杂,该系统的临床适用性尚未明确。


纵观心肌病分类的历史,可以发现,心肌病的定义和分类存在较大的争议。但从定义上看,当前医学界越来越承认心肌病是“一类”病因不明确、异质性较大的疾病,而并非是某种特定疾病[13]。从病因学角度,则越发重视遗传因素在心肌病中的发病地位,兼顾部分非家族性因素所致的混合型心肌病。当然,传统的形态学分类,仍有一定参考价值[14]。毕竟不同类型心肌病之间,形态学中可能有重叠,如扩张型心肌病和心肌致密化不全、限制型心肌病与肥厚心肌病等,诊断中应结合形态和血流动力学综合判断[15]


HCM作为分类中一直存在的代表,早期依靠病理解剖和影像学特征,其确诊较为简单。分子遗传学研究,加深了人们对HCM提供病因学认识,但在临床中,却很难做到所有患者均进行基因检查,若仅仅根据遗传背景和分子机制,临床中满足影像学标准的HCM患者,可能仅仅是“HCM表型”,其背后病因可能是Anderson-Fabry病、糖原贮积病、Friedreich共济失调、线粒体疾病等[16-18]。这与肌小节蛋白编码基因突变所致的典型HCM,治疗上却存在本质的区别。


二、HCM的分类及诊断


HCM的诊断及分型,主要结合心肌肥厚的形态学及血流动力学特点。超声心动图中,其肥厚形态,表现为以下几种类型(图1):


(1) 梭型肥厚:室间隔整体都肥厚,但表现为不对称性肥厚,靠近极底段和心尖段肥厚程度相对较小。最厚部位可能>30mm,中份整体凸向心腔,致后者呈新月形表现;此类患者往往可能合并有乳头肌肥厚。


(2) 中部肥厚:与前者相比,室间隔整体肥厚,但中份肥厚程度较轻,左心室心腔侧间隔面相对平滑,此类患者流出道梗阻,多合并有二尖瓣前瓣收缩期前移现象,部分患者属于阻性HCM。


(3) 乙状形:顾名思义,此类患者往往是独立性室间隔基底段肥厚,致使室间隔形态呈“Z”字型。由于收缩期流出道整体变窄,可能出现梗阻。


(4) 心尖肥厚:最早由日本专家报道,且在东亚人群中患病率较高。由于心肌肥厚远离流出道,所以不会造成左心室流出道梗阻。但部分患者可能存在心腔内梗阻,长此以往,会形成心尖处室壁瘤。此类患者往往有较为典型的心电图特点,如左胸导联高电压伴T波深倒置。超声心动图检查过程中,若不专门留意,漏诊率极高。左心室造影中,心腔呈典型的“黑桃A”形态。


 

图1  HCM患者心肌肥厚的形态模式


不同指南中,HCM的诊断标准表述并不统一。2011年ACCF/AHA的HCM诊断和治疗指南中,HCM的诊断须除外其它可引起心肌增厚的生理因素、心血管疾病或全身性疾病。2014年ESC的HCM诊断和管理指南,则对这种观点做出了更改,除了强调要排除前后负荷增加外,其它心血管或全身性疾病所致的心肌肥厚,却纳入了HCM的病因学范畴。由于心肌肥厚的原因复杂多变,其鉴别诊断便涉及多种辅助检查。有部分患者甚至在各种检查手段均完善后,也难以确定心肌肥厚的确切病因。


由于HCM是遗传性疾病,基因测序在病因诊断、鉴别诊断、HCM的表型解释、预后评估中占据重要地位。先证者致病基因的确认,有助于在家族中早期进行疾病的诊断、风险评估和优生咨询,指南推荐对所有确诊患者进行遗传检测(Ⅰ类,B级)。


在先证者致病基因突变已明确的家系中,建议所有家族成员在遗传咨询后,进行遗传检测(Ⅰ类,B级)。若家族成员之间有相同的基因突变,则建议进行心电图、超声心动图检查在内的长期随访(Ⅰ类,C级)。


若未携带与家族中已确诊患者相同且明确致病突变,也没有发现新的致病基因,则不强调必须进行紧密随访。患患儿的父母携带有明确致病基因突变,则应该在10岁时或以后进行常规遗传学评估(Ⅱa类,C级)。对遗传状态不明的10岁及以上儿童一级亲属,应考虑10~20岁间每1~2年,20岁以后每2~5年进行一次心电图和超声心动图随访(Ⅱa类,C级)。


三、HCM的药物治疗进展


1. 作用于肌球蛋白的药物


经典的HCM指的是肌小节蛋白编码基因突变(MYH7和MYBPC)所致。这两类基因的突变,可增加肌球蛋白ATP酶活性或导致肌纤维收缩中的抑制作用消失,二者均可导致心肌收缩力增强。这一病理生理机制,可增加心肌厚度,并引起心肌僵硬、收缩力增强[19]


MyoKardia公司研发的MYK-461(商品名Mavacamten)是一种口服的β肌球蛋白的异构体。动物实验显示,MYK-461能够预防HCM基因突变模型小鼠心肌肥厚表型发生、发展。已出现心肌肥厚者的大鼠,还可以实现抑制心肌纤维化、并实现左心室壁厚度(left ventricular wall thickness, LVWT)的减小[20]


基于上述动物实验,将其发现从小鼠转移到人类,可能改善HCM患者的预后。2010年-2019年,MyoKardia公司展开了针对HCM患者临床研究。如PIONEER-HCMA研究[21]是一项开放标签的研究,主要针对11例肥厚型梗阻性心肌病(hypertrophic obstructive cardiomyopathy,HOCM),MYK-461(10-15mg/d)持续治疗12周后,平均峰值摄氧量增加3.5 ml·kg-1·min-1,运动后左心室流出道(left ventricular outflow,LVOT)压力阶差下降89.5mmHg,纽约心脏病协会(New York Heart Association,NYHA)心功能分级提升0.9±0.7(P=0.02),NT-pro-BNP则下降425pg/dl。


 

图 2 MYK-461通过减少肌动蛋白-肌球蛋白间横桥数目治疗小鼠肥厚型心肌病


PIONEER-vHCMB研究[22]同样是纳入的HOCM患者,与上述研究不同的是,MYK-461剂量较小(2-5mg/d)。同样随访12周,10例研究对象平均峰值摄氧量增加1.7 ml·kg-1·min-1,运动后LVOT压力阶差下降25mmHg,NYHA心功能分级提升1.0±0.5(P=0.004),NT-pro-BNP则下降81pg/dl。这两个研究主要为HOCM治疗的合理剂量做出了探索。


2020年在ESC公布的EXPLORER-HCM研究[23]同样是针对NYHA心功能分级≥II级的HOCM患者。与安慰剂相比,MYK-461改善10名受试者的复合终点、NYHA心功能分级、运动后LVOT压力阶差梯度(其中8名患者恢复正常值)。正在开展的临床试验包括PIONEER-OLE(II期开放标签,NCT03496168)研究,主要针对有症状的HOCM,主要研究终点为安全性/不良反应;EXPLORER-HCM(III RCT研究,NCT03470545)研究,同样是纳入有症状的HOCM,这是目前样本量最大的研究(220例),主要研究终点为活动耐力的提升;而另外一项备受瞩目的MAVERICK-HCM (II b期 RCT,NCT03442764)研究,则纳入的是有症状的非梗阻性HCM,也是评估其安全性/不良反应[24-26]


CK-274是另外一种由Cytokinetics科学家独立研发、旨在用来作用于心肌肌动-肌球蛋白横桥的数量的药物[27]。动物模型显示,CK-274可以直接与心肌肌球蛋白在一个独特的选择性的变构结合位点结合,阻止肌球蛋白进入,减少肌动-肌球蛋白横桥的数量,从而降低心肌收缩力[28]。CK-274药代动力学显示,无论是正常心脏模型还是HCM小鼠模型中,CK-274都可以降低心脏收缩力,其作用呈线性剂量依赖[29]。一项1期临床研究表明,CK-274在健康受试者中耐受性良好的[30]。目前该药物已进入HOCM相关2期临床试验。


有研究显示,肌小节基因突变后,往往伴有HCM患者肌球蛋白对Ca2+的敏感性增加、Ca2+在肌浆网重摄取下降。其主要后果是导致心肌细胞周围Ca2+浓度的增加,并引起前者进一步肥厚、纤维化,进而出现舒张功能异常,久而久之,可能导致恶性心律失常[31]


Blebbistatin同样是一种肌球蛋白抑制剂,通过抑制横桥的形成及肌球蛋白与肌动蛋白的相互作用,降低心肌Ca2+敏感性,从而减少心律失常的发生[32]。这一机制,为HCM患者特殊的心律失常的治疗,提供了潜在的探索方向。


Parvalbumin在心肌细胞浓度正常时,负责结合Mg2+。但在HCM中,其心肌细胞周围Ca2+浓度高于正常时,则释放Mg2+维持心肌细胞的Ca2+稳态。研究显示,在HCM的动物模型中Parvalbumin可改善α-原肌球蛋白A63V and E180G基因突变所致心肌松弛延迟,更为改善HCM舒张功能的重要选择[33]


2. 抑制心肌纤维化的药物


在心力衰竭治疗领域,通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS),可明显延缓心肌纤维化,并改善心脏功能[34]。前文已经提及,除心肌收缩力增加外,心肌纤维化同样在HCM发生发展中扮演重要角色。虽然RAAS阻断剂在射血分数降低的心力心力衰竭患者中,是治疗的重要基石[35]。但在射血分数保留心力衰竭,尤其是HCM临床治疗领域,结果却不慎理想[36]


 INHERIT-HCM 研究[37]是一项针对HCM(包括梗阻及非梗阻患者)的临床试验,治疗组64人,使用的是氯沙坦(50mg,2次/d),对照组69例,使用的是安慰剂。随访12月后,两组患者的左心室质量(left ventricular mass,LVM)、MRI 延迟强化、代谢当量均无统计学差异。VANISH研究(II期 RCT,NCT01912534)使用的研究药物是缬沙坦,研究对象为NYHA心功能分级为I~II级的早期的HCM患者(无左心室肥厚)或基因突变携带者,主要评价指标为心肌重构和纤维化的改善程度。目前该研究尚在进行中。


2018年Maron 等人[39]验证了螺内酯(50 mg,1次/d)在18~55岁梗阻及非梗阻 HCM中的疗效。结果显示,经12个月随访,与安慰剂相比,治疗组在峰值摄氧量及心肌MRI 延迟强化方面,均无差异提示,RAAS阻断剂中的又一强将倒下了。


沙库巴曲缬沙坦是近年来心衰药物治疗领域最耀眼的明星。伴随着PARAGON-HF研究[40]、PARAMOUNT-HF研究[41]、PARADIGM-HF研究[42]、TRANSITION研究[43]、PIONEER-HF研究[44]的发表,该药物逐渐成为覆盖所有射血分数心力衰竭患者的药物。目前有证据提示,沙库巴曲缬沙坦可以改善HCM合并左心室射血分数下降患者的症状,并减少再住院率[45]。但目前上尚无显著改善HCM心室纤维化、逆转肥厚的临床研究证据。


作为谷胱甘肽的前体,N-乙酰半胱氨酸可能通过改善氧化应激,从而实现逆转心肌肥厚、改善细胞排列紊乱、抑制心肌纤维化[46]。但HALT-HCM研究[47]同样未显示其疗效:与安慰剂相比,治疗组左心室质量、MRI 延迟强化、症状及 6 min 步行试验结果,差异均无统计学意义。除此以外,AECI和他汀类药物,同样对 HCM心室重构无明显改善作用。所以,从目前证据看,试图通过改善心肌纤维化改善HCM预后,还需要寻找新的靶点及药物。


3. 作用于能量代谢环节的药物


曲美他嗪广泛由于心绞痛患者的辅助治疗,可以通过改善心肌能量代谢,改善患者的症状。但Coats等[48]人研究显示,与安慰剂相比,曲美他嗪治疗12周后,患者6 min 步行试验距离平均下降 38.4 m,峰值摄氧量下降了1.35 ml·kg-1·min-1,提示症状反而恶化,曲美他嗪也因此退出了HCM治疗的研究赛道。


另外一种抗心绞痛治疗用药Perhexiline,可以抑制肉碱转移酶Ⅰ活性,增加糖类代谢,从而改善心肌能量代谢异常[49]。METAL-HCM研究[50],主要针对非梗阻 HCM (NYHA 心功能 分级≥II,峰值摄氧量小于预计的 75%),经24周随访,治疗组峰值摄氧量增加了2.1 ml·kg-1·min-1,对照组则下降了1.3 ml·kg-1·min-1,同时治疗组生活治疗问卷及NYHA 心功能分级也有提升。与此同时,另外一项关于Perhexiline治疗HCM的临床研究,却因疗效欠佳,以及治疗中不良反应多,而提前终止。


由于HCM的病理生理学特点之一,就是心脏收缩力增加,所以治疗原则多为弛缓心肌、减少心肌收缩力。故笔者认为,试图通过增强能量代谢而改善预后的探索,可能是一种“雪上加霜”的结果。目前研究,也没有确切证据提示改善能量代谢可改善HCM患者的预后。


4. 其它药物


雷诺嗪是一种选择性晚钠电流抑制剂。曾有动物实验显示[51],雷诺嗪可以预防带有HCM基因的大鼠模型出现心肌肥厚,但对于已经出现了心肌肥厚的患者,则无法逆转疾病进程。RESTYLE-HCM 和RHYME 两项临床试验[52-53]业已证实,雷诺嗪无法改善受试者的左心室质量、舒张末压力、峰值摄氧量、NT-proBNP等指标。


四、介入及外科治疗


外科室间隔切除减容,常被认为是HOCM治疗的金标准,但需要在经验丰富的心脏外科中心开展,而且仅针对于经规范药物治疗后,症状无明显改善的患者[54]。当患者有需外科同时治疗的心脏疾病,如二尖瓣冗长、乳头肌肥大、冠心病、主动脉瓣退行性变等,可选择同期进行外科瓣膜置换等操作。若患者有外科手术禁忌证,或因严重合并症或高龄致风险太高时,可选择进行室间隔酒精消融术[55]。因这一操作可能导致心肌坏死及后续的心力衰竭,故不建议在年轻的患者身上施行。


当患者出现继发于LVOT梗阻的肺动脉高压、左心房扩大或合并房颤、运动试验中,出现继发于左心室流出道梗阻的心功能障碍,或儿童和青年患者静息时跨LVOT压差>100mmHg,建议早期行外科手术[56]。无症状的肥厚型心肌病患者,如日常活动不受限,不推荐行室间隔减容术。故对于HOCM的患者而言,症状可以视为判断手术指征的重要指标。


五、其它医疗建议


确诊为HCM患者,不应规避运动,反而应该参加低-中强度的运动,以改善心肺功能。因为,大部分HCM患者,可耐受及参加低强度的竞技运动。2020年AHA/ACC发布的HCM诊疗指南建议[57],若患者仅仅基因型阳性,而影像学无明显心肌肥厚的患者,甚至可参加强度各异的竞技运动。除非患者合并有室性心动过速或有猝死病史,HCM患者不应仅以参加竞技运动为目的,建议安装ICD进行一级预防。


临床或基因检查明确HCM患者,若竞聘飞行员岗位,要求临床没有任何症状,危险分层提示猝死低风险,且能完成运动平板85%最大心率负荷试验,并符合民航局的相关要求,方能入职。


六、小结


综上所述,伴随着分子生物学的进展,HCM的认识逐渐深入,传统药物治疗虽疗效不佳,但作用于肌球蛋白的一些新药,依然崭露头角,有可能成为未来经典型HCM治疗的重要力量。但这些药物无疑都要求合适的基因型。


临床医生应结合影像学、基因检查,鉴别真正的HCM和仅符合HCM表型的其它患者,毕竟只有正确的诊断,才能有正确的治疗。对于药物治疗后仍有症状的患者,应结合影像学和年龄,建议选择外科或室间隔化学消融。合并有室性心动过速等心律失常的高危患者,应加强猝死预防。


参考文献: 略 


作者简介


孔令秋

成都中医药大学附属医院

孔令秋 医学博士 

成都中医药大学附属医院心内科副主任

CCI三期学员 执委 宣传部执行部长

中国CTO老伙计俱乐部成员

中国医药教育协会麻醉超声专委会副主任委员

中国医药教育协会重症超声专委会常委

中国医促会健康医疗与大数据分会委员

中国医促会心血管预防与治疗青年委员会常委

四川省中西医结合学会心血管专委会委员

四川省中医药学会介入心脏病学分会委员

四川省医师协会高血压医师分会青年委员

四川省医师协会心血管内科医师分会青年委员

四川省老年医学会介入专委会委员

四川省老年医学会冠心病专委会委员

中国医疗自媒体联盟成员《BMJ Case Reports》、《中华高血压杂志》《中华心血管病杂志》等期刊审稿人。 


本期策划:沈雳

责任编辑:凌武娟

本文作者:孔令秋

后期制作:凌武娟

 


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关键词:
肌球蛋白,心肌病,肥厚型,HCM,摄氧量,影像学,症状

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