梅奥诊所Shaji Kumar:髓外多发性骨髓瘤的诊断和治疗

2021
10/04

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髓外多发性骨髓瘤 今天分析的文章通讯作者为梅奥诊所Shaji Kumar教授,题目“Extramedullary disease in multiple myeloma”

髓外多发性骨髓瘤

今天分析的文章通讯作者为梅奥诊所Shaji Kumar教授,题目“Extramedullary disease in multiple myeloma”,发表于《Blood Cancer Journal》。

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42241633312885592   简介

多发性骨髓瘤(MM)浆细胞中有一种亚克隆,它可以生长于骨髓之外,从而导致多发性骨髓瘤在骨髓外的发生和发展,称为多发性骨髓瘤髓外病变(extramedullary disease,EMD)。

其中,少数患者就诊时发现软组织浆细胞瘤,称为合并髓外病变的多发性骨髓瘤,发生率为3.5%~18%。

42241633312885592   分类

因为缺乏相关共识,当前EMD的定义比较混乱,因此作者提出了EMD的简易分类

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此外,EMD也可分为原发或继发型。

EMD相关的症状多与病灶部位有关,关于EMD受累部位的相关报道汇总见下表

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42241633312885592   流行病学

整体来说,诊断时多发性骨髓瘤伴髓外病变的发病率为7%,而复发时的发病率在6-20%。患者中85%为骨相关的髓外病变,且中位年龄高于非骨依赖型(Bone independent EMD)(71 vs 60.5岁)。

根据报道,2005-2014年期间,多发性骨髓瘤伴髓外病变的发病率已由6.5%升至23.7%。从诊断MM到发生多发性骨髓瘤伴髓外病变的中位时间19-23个月。

有报道显示,存在高危易位t(14;16) 和 t(14;20)的患者中髓外病变更常见,其OS更差。

此外,存在溶骨性病变和高钙血症的患者也是发生髓外病变的高危患者,其他的风险因素包括治疗史(治疗>2线±治疗持续>6个月)和allo-SCT等。

当然,复发患者中髓外病变发生率的增加也许正反映出患者OS的增加,并且我们当前对髓外病变的了解也是新兴治疗手段出现之前所无法企及的。

42241633312885592   发病机制

骨髓瘤细胞和骨髓微环境活化信号瀑布之间存在相互作用,后者还可以介导骨髓瘤细胞到骨髓的趋化性和黏附力。stromal derived factor 1 a (SDF 1-A) 结合到CXCR4受体和黏附分子样VLA-4、P-selectin、 CD 56、 CD 44,可以增强骨髓瘤细胞的黏附力。而以下因素可导致肿瘤传播:趋化因子和黏附分子低表达;植膜CS81/CD 82跨膜四蛋白失表达和肿瘤启动子肝素酶过表达;通过肿瘤微环境的各种生长因子和低氧环境上调CXCR4,而CXCR4调节髓外骨髓瘤表型的获得。详见下图

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除此之外,PCAT-1/Wnt β-catenin 信号轴也可影响骨髓瘤细胞的生长、生存和迁移。

头部、颈部和肝脏是骨髓瘤诊断时髓外病变最常见的部位,而复发时则为胸水。作者假定,多发性骨髓瘤髓外病变克隆的特定趋性或归位性导致其更倾向于转移到上述部位。

近期有研究认为,长链非编码RNA样MALAT1和 MEG-3可以调节转录时和转录后的基因表达,并且表观遗传学水平也可影响肿瘤起始、转移和耐药。MALAT1位于11号染色体,髓外病变显著高于髓内骨髓瘤细胞,且启动治疗后MALAT1大幅度下降患者有明显的PFS延长,而治疗后MALAT1变化较小的患者早期进展风险却显著更高。

42241633312885592   免疫表型

髓外病变的增值指数较高,p27表达较低,CCND-1和 p53共阳性也较低。此外BCl-2和 Bcl-xl为强阳性,存在CD56下调和CD44上调。

免疫表型的价值不仅在于可以识别细胞,还可以用于正确诊断。

42241633312885592   细胞遗传学特征

骨髓瘤的基因畸形一般可通过FISH予以鉴别,同时FISH也有重要的预测价值,但髓外病变中的细胞遗传学特征尚未明确。

少数研究认为髓外病变中t(4;14)、 t(14;16)、 gain(1q21)和 del(17p)是细胞遗传学高危因素;也有学者认为del(17p13)和 del(13q14)是进展到髓外病变的标志物,而del(13)是髓外骨髓复发的风险因素;(1q)与较差预后相关;器官浸润中的高危细胞遗传学发生率高于多发性骨髓瘤髓外病变。

42241633312885592   临床评估

见下表。与多发性骨髓瘤的常规检查一致,髓外病变的检查也需要肿瘤活检/ FNAC免疫组化和骨髓活检,以评估浆细胞形态和浆细胞浸润程度。

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疾病进程中产生髓外传播的患者,其血清M蛋白和血红蛋白水平明显降低,而LDH则明显高于诊断时就存在髓外病变的患者。此外,在整个疾病进程中使用高灵敏度影像学技术如MRI和PET/CT,也可以诊断出高达30%的患者。

42241633312885592   治疗

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放疗

髓外多发性骨髓瘤的放疗尚缺共识指导,仅有个案报道其预后良好。

诱导化疗

随着新药时代各种不同机制药物的出现,髓外多发性骨髓瘤的发病率也在增长,因此有学者假定,新药可导致耐药、固有侵袭性和非骨髓依赖型克隆,但缺乏相关临床证据。

在未经治疗的髓外病变患者中,新药较传统化疗的CR率更高。而在R/R患者中,PACE、Dexa-BEAM 和 HyperCVAD方案化疗后ASCT或auto-allo-SCT也有成功报道,此外泊马度胺在复发时也有效,而卡非佐米有治疗活性,但在非骨依赖型患者的预后不如骨相关髓外病变。此外,复发患者的治疗方案须考虑既往治疗和复发时的缓解维持时间。

CNS髓外肿块常发生于颅顶、颅底、鼻子或副鼻窦的骨病灶,而原发硬脑膜(pachy-meningeal)浸润罕见。此外,osteo dural浸润(25个月)的OS是柔脑膜浸润(6个月)的4倍。对于CNS髓外病变,联合CNS靶向治疗(包括放疗和鞘内化疗)和全身治疗(包括可以透过血脑屏障的新药)具有治疗活性。免疫调节剂在透过血脑屏障方面优于蛋白酶体抑制剂,但需要更多的前瞻性研究确认最佳治疗策略。

Dara治疗髓外病变的数据同样较少,对 GEN501研究第2部分和 SIRIUS研究的合并分析中,评估了Dara治疗重度预处理MM患者,其中髓外浸润亚组的ORR为16.7%,同时也改善了缓解/微小缓解/疾病稳定患者的OS。此外也有个案报道显示Dara治疗髓外病变有效,包括《中华血液学杂志》近期报道的Dara联合DECP方案治疗髓外复发多发性骨髓瘤一例。

干细胞移植

对于诱导治疗后缓解的髓外病变患者,下一步优选方案是移植,但ASCT的获益貌似非常有限。西班牙PETHEMA工作组认为,大剂量美法仑预处理联合ASCT后OS更短(46.7个月VS 未达到)但2年PFS无差异。单次ASCT后的预后不佳的可能原因是髓外多发性骨髓瘤中高达40%的患者存在高危细胞遗传学因素,并且单个还是多个髓外病变部位,以及受累器官也会影响ASCT患者的预后。

因此,有学者认为一线串联移植较单次移植可以克服髓外病变的不良预后。关于串联移植的研究表明,高危亚组患者(包括单次ASCT后未获得VGPR、ISS 2/3分、高危细胞遗传学)串联移植的获益更多。

但EMBT注册研究报道认为,对于髓外病变患者,一线单次ASCT和串联ASCT的3年PFS和OS均相似。

移植后复发

诊断时或疾病进程中存在髓外病变的MM患者均为髓外病变高危复发患者,且非骨依赖型和骨相关髓外病变的复发率相似。

复发时的发病部位不同,包括骨骼、 腹部和乳腺等。

虽然机制尚不明了,但移植时疾病控制不佳可能增加髓外骨髓瘤的风险。

Gagelman等人认为,伴髓外病变NDMM单次ASCT后的累积复发率为54%,串联ASCT后为47%,而auto–allogeneic transplant后为30%。虽然allo-SCT长期DFS更久,但其移植相关死亡率也更高。然而也有研究认为降低强度预处理联合auto-allo-SCT的髓外复发率更高,达45-55%。

Allo-SC的优势是可以培植无肿瘤细胞,且存在移植物抗骨髓瘤效应可以作用于残留的恶性浆细胞。并且Allo-SCT允许给予供者淋巴细胞输注,也可以带来缓解并加强移植物抗骨髓瘤效应。因此,作者认为对于需要挽救治疗的患者,应考虑Allo-SCT作为平台,以利用移植物抗骨髓瘤效应给予移植后额外治疗。

42241633312885592   预测因素

髓外浸润是MM患者的不良预后因素之一,死亡率高,中位OS仅有36个月。

导致患者PFS和OS不佳的因素包括:诊断时伴髓外病变、复发时存在髓外病变、骨髓瘤伴非骨依赖型髓外病变、多发器官浸润、CNS浸润、未ASCT、移植后未达VGPR、β2微球蛋白>5 mmol/L、ISS 2/3、急性移植物抗宿主病等。

也有报道认为血小板计数可以作为ASCT后PFS不佳的预测因素,而骨髓浆细胞比例作为ASCT后OS不佳的预测因素。

42241633312885592   髓外病变导致的死亡

EBMT报道的3年非复发死亡率,骨相关髓外病变患者为3%,器官浸润髓外病变患者则为7%。导致死亡的主要原因为疾病复发或进展(86.3%)、感染(7.1%)、继发肿瘤或移植后淋巴增殖紊乱(3.6%)、器官损伤或衰竭(1.8%)和毒性(0.4%)。

42241633312885592   思考

髓外病变在MM中的边界还比较模糊,且急需共识进行定义。同时,髓外病变的发病率可能被大幅低估。

总的来说,应规划新的指南用于指导髓外病变患者的治疗和随访策略。也需要大型、随机化、多中心且长期随访的研究,评估当前治疗方案的疗效和安全性,并且新药中单抗、免疫疗法、BCL-2抑制剂也值得探索。

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关键词:
多发性骨髓瘤,Kumar,Shaji,梅奥诊所,ASCT,遗传学,诊断,治疗,髓外,患者,病变,细胞,复发,因素,移植

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