重磅突破:全球首个口服抗新冠病毒药物数据发布,3期临床提前停止

2021
10/04

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生物世界
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因为口服抗病毒药物Molnupiravir在临床试验中的积极结果,人们更有理由期待早日摆脱新冠病毒的困扰、恢复正常生活。


撰文 | 王宇歌博士

来源 | Hanson临床科研


2021年10月1日,美国Merck(默沙东)宣布,其和Ridgeback发开的口服抗病毒药Molnupiravir对于治疗COVID-19安全有效。因为结果超出预期的好,该研究提前终止。


这个消息迅速卷起狂潮,不仅被各媒体迅速转发,更在股市掀起狂潮。


3期临床试验主要结果


本次公布的3期MOVe-OUT临床试验中期分析,为多中心RCT研究,本次共评估了775名受试者的数据。


受试者均实验室确诊的轻度至中度COVID-19,至少有一个与病重相关的危险因素(如肥胖、年龄>60岁、糖尿病和心脏病),并且症状出现在随机化前5天内。


该研究在全球招募受试者,其中拉美人群占55%、欧洲人群占23%、非洲人群占15%。

主要疗效指标是随机分组后29天内住院/或病死的百分比。


在评估的病例中,Delta、Gamma和Mu等突变株占到感染者的80%。


主要结果:


服用Molnupiravir患者中7.3%(28/385)人在29天住院或死亡;安慰剂组为14.1%(53/377);由此,Molnupiravir将病重/病死率降低了50%,p=0.0012。


在29天的观察期内,共有8名受试者死亡,均在安慰剂组。


Molnupiravir治疗组与安慰剂组出现的任何不良事件(35% vs. 40%)差异均无统计学意义,包括药物相关不良事件(治疗组12% vs. 安慰剂组11%)。与安慰剂组有3.4%因不良事件而停止治疗相比,明显多于Molnupiravir治疗组的1.3%。


本3期临床试验原计划招募1550名患者,由于中期分析展示了非常积极的结果,在和FDA沟通后停止招募及进一步试验目前Merck在向FDA申请紧急使用授权(EUA)。


默沙东公司预计到2021年底将生产1000万个疗程的药剂,而根据2021年6月默沙东与美国政府签署的采购协议,如果美国FDA给予Molnupiravir紧急使用授权,美国将购买170万个疗程的Molnupiravir,价值约合12亿美元。


另外,默沙东也已经与多个仿制药公司签署协议,以加快Molnupiravir在中低收入国家的供应。


Molnupiravir成功的基础


临床前研究


早在2020年3月,著名冠状病毒专家、曾与石正丽一起报道蝙蝠冠状病毒SHC014的UNC的Baric在bioRxiv上传了一篇十分重要的文章,报道了其刚刚合成的化合物NHC在杀灭新型冠状病毒方面,在体外比Remdesivir活性更强,并且对Remdesivir耐药的冠状病毒依然有效。


其在Vero细胞系中对新型冠状病毒SARS-CoV-2的IC50为0.3uM,效果强于Remdesivir的0.77uM。


EIDD-2801是NHC的生物前药(beta-4-羟胞嘧啶-5′-异丙酯),给予感染SARS-CoV感染的小鼠EIDD-2801,可以缓解小鼠的体重减轻,抑制肺出血和冠状病毒在肺组织复制。同时改善肺功能、降低急性肺损伤和肺泡病变。


2期临床试验结果


2021年6月21日上传于medRxiv、由美国北卡莱罗纳大学(UNC)主研的临床试验中,治疗后3天,EIDD-2801(Molnupiravir)治疗800mg组患者可分离复制型病毒概率显著低于安慰剂组(1.9% vs. 16.7%,p = 0.02),这是一个检定病毒传染性的金标准。

治疗5天后,400和800mg治疗组患者均无法分离出复制型病毒,安慰剂组11.1%患者可分离出复制型病毒(p = 0.03)


进一步的分子作用机制证实


2021年8月11日,马普研究所在 NSMB 发表了一篇很好的文章,报道了潜在的高效抗病毒药Molnupiravir的分子作用机制。


这项研究介绍了Molnupiravir诱导病毒RNA复制发生突变的机制。Molnupiravir的活性形式是β-D-N4-羟基胞苷(NHC)-三磷酸,病毒的RdRp会错误使用NHC-三磷酸,而不使用三磷酸胞苷或三磷酸尿苷作为催化底物。


NHC会使病毒RNA复制掺入大量A和G,从而导致RNA产物发生突变。包含诱变产物的RdRp-RNA复合物的结构分析表明,NHC可以与 RdRp活性中心的G或A形成稳定的碱基对,这解释了该药物如何逃避校对并合成突变的RNA。


这种两步诱变机制可能适用于各种病毒聚合酶,因此Molnupiravir可具有广谱抗RNA病毒的活性。


后续影响


在感染早期,病毒快速复制,而宿主的免疫系统尚未有足够的时间建立免疫防御,所以抗病毒药物治疗阻断病毒的最佳时间是在感染的前几天。而Molnupiravir正是设计用于疾病早期门诊使用,且为口服胶囊,所以受益人群将会大大增加。


对此,美国白宫首席医学顾问福奇博士今天评价说 "impressive"(令人印象深刻)



在治疗早期轻中度COVID-19方面,目前已经批准了三个药物都是单克隆抗体,均为针剂,通常需要住院治疗,这严重限制了其临床使用。


另外一个抗病毒药物,曾经的“人民的希望”,吉利德公司研发的瑞德西韦也是针剂,所以无法在门诊早期使用、而只能用于住院的重症患者;并且,越来越多证据显示,瑞德西韦治疗重症COVID-19患者无效。


吉利德公司也曾尝试研发瑞德西韦吸入剂,但2021年7月30日,该公司宣布停止瑞德西韦吸入剂的临床试验,目前早期治疗COVID-19口服抗病毒制剂的希望,就落在了Molnupiravir身上。


默沙东的抗病毒药物Molnupiravir终期临床试验展现出了远超市场意料的积极结果,极大地满足了目前最重要、而远为解决的临床问题。


正如,美国FDA前局长Scott Gottlieb说的:


"This is a phenomenal result, I mean this is a profound game-changer to have an oral pill that had this kind of effect"(这是一个非凡的结果,我的意思是,拥有这种效果的口服药物是一个深度的游戏规则改变者)


果然,一方面,不仅默沙东的股价猛涨,甚至美国股市、尤其是如迪士尼等旅游领域的公司股价也闻之消息跟着大涨。意味着人们非常看重Molnupiravir在早日恢复正常生活的重要作用。


而与此同时,口服抗病毒药物的极大成功,也成为扔向疫苗和单抗公司的炸弹,新型疫苗公司Novavax和新兴抗病毒单抗公司Vir的股价甚至一度跌去23%。


Merck

迪士尼

疫苗公司Novavax

单抗公司Vir

Merck的“药丸”,疫苗和单抗公司的“要完”?


抗病毒药物作为感染后使用的治疗方案,实际上无法替代疫苗作为感染前使用的预防手段。即,人类暂时还离不开疫苗,接种疫苗仍然是预防感染COVID-19的基础。也由此,疫苗公司的股价在大幅下挫后,逐渐恢复。


但口服抗病毒药物显然会替代部分抗病毒单克隆抗体的使用。


不过,也需要看到,目前的口服抗病毒药物只能降低50%的重症/病死率。即经过口服抗病毒药物治疗后的感染组,仍有7.3%出现重症/病死,仍不能满足人类所需。这意味着,寻找更有效的抗病毒药物,以及抗病毒药物联合单抗治疗,仍是治疗COVID-19的需要。


早在2020年2月4日,我们在讨论瑞德西韦治疗新冠肺炎的时候,就提到:超早期抗病毒治疗+单抗联合,是治疗新冠肺炎的理想方法


在口服抗病毒药物取得突破的同时,获批的单克隆抗体也研究门诊肌肉注射治疗COVID-19、并取得了一些进展。


因为口服抗病毒药物Molnupiravir在临床试验中的积极结果,人们更有理由期待早日摆脱新冠病毒的困扰、恢复正常生活。

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关键词:
抗病毒药物,新冠病毒,冠状病毒,安慰剂组,默沙东,受试者,单抗

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