重磅突破：全球首个口服抗新冠病毒药物数据发布，3期临床提前停止

撰文 | 王宇歌博士

来源 | Hanson临床科研

2021年10月1日，美国Merck（默沙东）宣布，其和Ridgeback发开的口服抗病毒药Molnupiravir对于治疗COVID-19安全有效。因为结果超出预期的好，该研究提前终止。

这个消息迅速卷起狂潮，不仅被各媒体迅速转发，更在股市掀起狂潮。

3期临床试验主要结果

本次公布的3期MOVe-OUT临床试验中期分析，为多中心RCT研究，本次共评估了775名受试者的数据。

受试者均实验室确诊的轻度至中度COVID-19，至少有一个与病重相关的危险因素（如肥胖、年龄＞60岁、糖尿病和心脏病），并且症状出现在随机化前5天内。

该研究在全球招募受试者，其中拉美人群占55%、欧洲人群占23%、非洲人群占15%。

主要疗效指标是随机分组后29天内住院/或病死的百分比。

在评估的病例中，Delta、Gamma和Mu等突变株占到感染者的80%。

主要结果：

服用Molnupiravir患者中7.3%（28/385）人在29天住院或死亡；安慰剂组为14.1%（53/377）；由此，Molnupiravir将病重/病死率降低了50%，p=0.0012。

在29天的观察期内，共有8名受试者死亡，均在安慰剂组。

Molnupiravir治疗组与安慰剂组出现的任何不良事件（35% vs. 40%）差异均无统计学意义，包括药物相关不良事件（治疗组12% vs. 安慰剂组11%）。与安慰剂组有3.4%因不良事件而停止治疗相比，明显多于Molnupiravir治疗组的1.3%。

本3期临床试验原计划招募1550名患者，由于中期分析展示了非常积极的结果，在和FDA沟通后停止招募及进一步试验。目前Merck在向FDA申请紧急使用授权（EUA）。

默沙东公司预计到2021年底将生产1000万个疗程的药剂，而根据2021年6月默沙东与美国政府签署的采购协议，如果美国FDA给予Molnupiravir紧急使用授权，美国将购买170万个疗程的Molnupiravir，价值约合12亿美元。

另外，默沙东也已经与多个仿制药公司签署协议，以加快Molnupiravir在中低收入国家的供应。

Molnupiravir成功的基础

临床前研究

早在2020年3月，著名冠状病毒专家、曾与石正丽一起报道蝙蝠冠状病毒SHC014的UNC的Baric在bioRxiv上传了一篇十分重要的文章，报道了其刚刚合成的化合物NHC在杀灭新型冠状病毒方面，在体外比Remdesivir活性更强，并且对Remdesivir耐药的冠状病毒依然有效。

其在Vero细胞系中对新型冠状病毒SARS-CoV-2的IC50为0.3uM，效果强于Remdesivir的0.77uM。

EIDD-2801是NHC的生物前药（beta-4-羟胞嘧啶-5′-异丙酯），给予感染SARS-CoV感染的小鼠EIDD-2801，可以缓解小鼠的体重减轻，抑制肺出血和冠状病毒在肺组织复制。同时改善肺功能、降低急性肺损伤和肺泡病变。

2期临床试验结果

2021年6月21日上传于medRxiv、由美国北卡莱罗纳大学（UNC）主研的临床试验中，治疗后3天，EIDD-2801（Molnupiravir）治疗800mg组患者可分离复制型病毒概率显著低于安慰剂组（1.9% vs. 16.7%，p = 0.02），这是一个检定病毒传染性的金标准。

治疗5天后，400和800mg治疗组患者均无法分离出复制型病毒，安慰剂组11.1%患者可分离出复制型病毒（p = 0.03）。

进一步的分子作用机制证实

2021年8月11日，马普研究所在 NSMB 发表了一篇很好的文章，报道了潜在的高效抗病毒药Molnupiravir的分子作用机制。

这项研究介绍了Molnupiravir诱导病毒RNA复制发生突变的机制。Molnupiravir的活性形式是β-D-N4-羟基胞苷（NHC）-三磷酸，病毒的RdRp会错误使用NHC-三磷酸，而不使用三磷酸胞苷或三磷酸尿苷作为催化底物。

NHC会使病毒RNA复制掺入大量A和G，从而导致RNA产物发生突变。包含诱变产物的RdRp-RNA复合物的结构分析表明，NHC可以与 RdRp活性中心的G或A形成稳定的碱基对，这解释了该药物如何逃避校对并合成突变的RNA。

这种两步诱变机制可能适用于各种病毒聚合酶，因此Molnupiravir可具有广谱抗RNA病毒的活性。

后续影响

在感染早期，病毒快速复制，而宿主的免疫系统尚未有足够的时间建立免疫防御，所以抗病毒药物治疗阻断病毒的最佳时间是在感染的前几天。而Molnupiravir正是设计用于疾病早期门诊使用，且为口服胶囊，所以受益人群将会大大增加。

对此，美国白宫首席医学顾问福奇博士今天评价说 "impressive"（令人印象深刻）。

在治疗早期轻中度COVID-19方面，目前已经批准了三个药物都是单克隆抗体，均为针剂，通常需要住院治疗，这严重限制了其临床使用。

另外一个抗病毒药物，曾经的“人民的希望”，吉利德公司研发的瑞德西韦也是针剂，所以无法在门诊早期使用、而只能用于住院的重症患者；并且，越来越多证据显示，瑞德西韦治疗重症COVID-19患者无效。

吉利德公司也曾尝试研发瑞德西韦吸入剂，但2021年7月30日，该公司宣布停止瑞德西韦吸入剂的临床试验，目前早期治疗COVID-19口服抗病毒制剂的希望，就落在了Molnupiravir身上。

默沙东的抗病毒药物Molnupiravir终期临床试验展现出了远超市场意料的积极结果，极大地满足了目前最重要、而远为解决的临床问题。

正如，美国FDA前局长Scott Gottlieb说的：

"This is a phenomenal result, I mean this is a profound game-changer to have an oral pill that had this kind of effect"（这是一个非凡的结果，我的意思是，拥有这种效果的口服药物是一个深度的游戏规则改变者）。

果然，一方面，不仅默沙东的股价猛涨，甚至美国股市、尤其是如迪士尼等旅游领域的公司股价也闻之消息跟着大涨。意味着人们非常看重Molnupiravir在早日恢复正常生活的重要作用。

而与此同时，口服抗病毒药物的极大成功，也成为扔向疫苗和单抗公司的炸弹，新型疫苗公司Novavax和新兴抗病毒单抗公司Vir的股价甚至一度跌去23%。

Merck的“药丸”，疫苗和单抗公司的“要完”？

但抗病毒药物作为感染后使用的治疗方案，实际上无法替代疫苗作为感染前使用的预防手段。即，人类暂时还离不开疫苗，接种疫苗仍然是预防感染COVID-19的基础。也由此，疫苗公司的股价在大幅下挫后，逐渐恢复。

但口服抗病毒药物显然会替代部分抗病毒单克隆抗体的使用。

不过，也需要看到，目前的口服抗病毒药物只能降低50%的重症/病死率。即经过口服抗病毒药物治疗后的感染组，仍有7.3%出现重症/病死，仍不能满足人类所需。这意味着，寻找更有效的抗病毒药物，以及抗病毒药物联合单抗治疗，仍是治疗COVID-19的需要。

早在2020年2月4日，我们在讨论瑞德西韦治疗新冠肺炎的时候，就提到：超早期抗病毒治疗+单抗联合，是治疗新冠肺炎的理想方法。

在口服抗病毒药物取得突破的同时，获批的单克隆抗体也研究门诊肌肉注射治疗COVID-19、并取得了一些进展。

因为口服抗病毒药物Molnupiravir在临床试验中的积极结果，人们更有理由期待早日摆脱新冠病毒的困扰、恢复正常生活。