Science子刊：浙大顾臻/高建青团队通过氧化铁纳米颗粒增强线粒转移体介导的治疗

2021

10/04

生物世界

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通过氧化铁纳米颗粒改造的hMSC疗法是治疗由线粒体功能障碍引起的疾病的有效策略。

撰文 | xiao xia

编辑 | 王多鱼

排版 | 水成文

肺纤维化 是一种慢性、进行性、纤维化性肺疾病，可导致患者肺功能不可逆下降、进行性呼吸衰竭，甚至死亡。目前的疗法效果有限且具有严重副作用。此外，肺纤维化也是新冠肺炎的主要并发症。因此，亟需对肺纤维化进行有效和安全的治疗干预。

线粒体功能障碍 是肺纤维化的致病机制。线粒体是真核细胞的发电站，在维持细胞内环境稳定和细胞功能方面发挥着重要作用。因此，用健康的线粒体对病变细胞中受损的线粒体进行人工补充是一种有效的修复策略。然而，这种策略面临着在分离过程中保护线粒体完整性以及在分离后暴露于细胞外环境的挑战。因此，细胞间线粒体转移作为一种替代方法，目前已受到越来越多的关注。

间充质干细胞 （MSC）正在成为输送健康线粒体的理想供体细胞。但在病变细胞中有效补充线粒体仍然是一个挑战。含有缝隙连接蛋白43 （Cx43）的缝隙连接通道的形成对线粒体的细胞间转移至关重要，并在很大程度上决定了线粒体的转移速率。因此，利用基于氧化铁纳米颗粒的工程技术来提高骨髓间充质干细胞的线粒体转移率可能是有效补充病变细胞线粒体的一种选择。

近日，浙江大学药学院 高建青 教授、顾臻教授作为共同通讯作者，在 Science 子刊 Science Advances 上发表了题为： Iron oxide nanoparticles augment the intercellular mitochondrial transfer–mediated therapy 的研究论文。

该研究开发了一种利用氧化铁纳米颗粒使人胎盘间充质干细胞高效、安全地将线粒体转移到患病细胞的方法（Fe-hMSCs）。机制在于氧化铁纳米颗粒触发Cx43的过表达，Fe-hMSCs向受损肺泡上皮细胞的线粒体转移率显著提高。同时，Fe-hMSCs对损伤的肺泡上皮细胞具有选择性线粒体转移的偏好。因此，通过Fe-hMSCs进行线粒体补充治疗后，肺纤维化进展明显缓解。

研究团队首先合成了直径约为20 nm的氧化铁纳米颗粒。氧化铁纳米颗粒与hMSCs共培养（Fe-hMSCs）后促进了Cx43的表达以及JNK和c-Jun的磷酸化蛋白形式明显上调。

由于Cx43已被证明在细胞间缝隙连接偶联和缝隙连接通讯中起着关键作用，因此研究团队进一步研究了Fe-hMSCs的Cx43过表达是否能与相邻的小鼠肺泡上皮细胞产生更有效的细胞内运输。结果显示，通过缝隙连接通道（GJCs），生物分子从Fe-hMSCs更有效地转移到肺泡上皮细胞细胞。这些结果表明，氧化铁纳米颗粒具有通过JNK途径触发Cx43表达的独特作用，从而通过GJCs促进细胞内容物的细胞间转移。

随后，研究团队探讨了hMSCs作为线粒体供体细胞转移线粒体的能力。结果显示，从Fe-hMSCs到健康肺泡上皮细胞的线粒体转移率极低，而受损肺泡上皮细胞从Fe-hMSCs获得的线粒体数量显著增加，这表明Fe-hMSCs选择性地将线粒体传递给受损细胞。此外，相比于Transwell体系，共培养系统实现了更高的线粒体转移率，这表明相邻细胞之间的GJCs可能在决定转移率方面发挥关键作用。因此，Fe-hMSCs可能通过激活含Cx43的GJCs的形成而促进相邻细胞之间的线粒体转移。

最后，研究团队在肺纤维化小鼠模型中研究了Fe-hMSCs的治疗能力。与健康肺或经气管内PBS处理的肺相比，Fe-hMSCs在纤维化肺中长期保留，具有良好的归巢能力。经过28天的治疗后，用Fe-hMSCs治疗的肺纤维化小鼠中90%以上得以存活，它们的肺显示出有限的纤维化区域。同时，相比之下，只有70%的肺纤维化小鼠和85%经hMSCs治疗的肺纤维化小鼠存活。经Fe-hMSCs治疗后，受损上皮中的线粒体更加健康，与健康上皮相比无统计学差异，表明上述治疗结果可能是由于通过补充治疗进行线粒体拯救所致。

总的来说，这项工作证明了氧化铁纳米颗粒可以增强细胞间线粒体从人类间充质干细胞（hMSCs）选择性地转移到患病细胞，这是由于由离子化的氧化铁纳米颗粒触发的含有连接蛋白 43 的间隙连接通道的形成增强。在肺纤维化的小鼠模型中，氧化铁纳米颗粒改造的 hMSC 由于促进了细胞间线粒体转移，显着减缓了纤维化进展，并且没有产生严重的副作用。因此，通过氧化铁纳米颗粒改造的hMSC疗法是治疗由线粒体功能障碍引起的疾病的有效策略。