胱氨酸结石的病因

胱氨酸结石的病因、诊断和治疗

胱氨酸结石是由先天性胱氨酸尿所致，属常染色体隐性遗传。虽然这一疾病比较少见，但因复发率高，生长迅速，最终可能导致肾功衰竭，故在临床上对其诊断、预防和治疗一直比较重视。以下概述胱氨酸结石的病理生理、诊断方法及防治措施。

一、流行病学

胱氨酸尿的流调结果差异较大。在新生儿中，纯合子胱氨酸尿的总体患病率为1/7,000，但受人种影响，在利比亚的犹太人中为1/2,500，美国人为1/5,000，日本人为1/18,000，而瑞典人却为1/100,000。在欧洲，胱氨酸尿是第二大常见染色体隐性遗传病。胱氨酸结石是胱氨酸尿的唯一临床表现，约占全部尿路结石的1％～2％，但也有研究认为这一百分比太低。值得注意的是，儿童胱氨酸结石约占结石总数的6％～8％。据国际胱氨酸尿协会（ICC）统计，患者的结石发病年龄在2～40岁，男性中位年龄为12岁，女性为14岁。男童在3岁之前更易发病。男性每年平均发病0.42次，而女性为0.21次。另据ICC调查，在224例胱氨酸尿患者中，仅有10例未发展为结石病，而且只有2例患者的发病年龄超过40岁。又据Linar等对一组胱氨酸尿患者长达14年的随访，结果显示，每例每年平均发病1.22次，说明胱氨酸尿患者在有生之年将罹受结石不断复发之苦。

二、理化特点

胱氨酸结石大多为单一成分，约有1/3混有其他成分，包括草酸钙、磷酸钙、磷酸铵镁等。尿中胱氨酸过饱和是成石的主要因素。目前未发现尿中胱氨酸成石抑制因子。胱氨酸过度排泄与结石形成的密切关联在其他成分结石的形成中非常少见。胱氨酸的溶解度具有尿pH值依赖性，尿pH值越低，溶解度愈小，反之则愈大。在生理范围的尿pH值中胱氨酸几乎不溶。当pH值升至7.5时，其溶解度才逐渐增加，当pH值超过7.5时，其溶解度将会迅速增加。尿比重大于1.010时，其溶解度降低，反之则增高。

胱氨酸结石的物理性质取决于胱氨酸的成分组成和结构。胱氨酸结石结构比较致密，晶体排列相对有序。胱氨酸结石的密度为1624kg/m³，纵波速度4.651km/s，纵波声阻7.553 kg/m²*s*10⁶，杨氏模量20.1GPa，韦氏硬度23.8MPa，断裂韧性大于200 kPa_*m^1/2。胱氨酸

结石的基质含量高于其他成分的结石（10％vs3％）。在材料力学上与其它各种脆性结石相比，最大不同之处在于它是唯一的一种韧性结石，抗断裂能力较强，对冲击波不够敏感。

三、病理生理

胱氨酸尿的遗传方式比较复杂，主要为完全隐性遗传和不完全隐性遗传。据早期研究推论，纯合子胱氨酸尿在生化与基因上可能存在三种截然不同的形式（表1）。其中，I型变异最常见，引发基因位于染色体2p，系完全隐性遗传，即“典型胱氨酸尿”。I型杂合子尿胱氨酸浓度正常。其它两型（II型、III型）为纯合子变异型，亦称作非I型，其中III型的引发基因位于19q。非I型系不完全隐性遗传，患者的肠转运双碱基氨基酸虽有功能紊乱但程度较轻，而且其杂合子中尿胱氨酸的浓度偏高。

表1  胱氨酸尿症亚型的基因型及表现型特点

胱氨酸尿的发生与近曲小管的功能缺陷有关。正常情况下，胱氨酸与其它在化学结构上相似的双碱基氨基酸（鸟氨酸、赖氨酸和精氨酸）几乎能够全部被肾回吸收，但若肾小管基底膜对其重吸收的功能发生障碍，则导致这些双碱基氨基酸的分泌增加。因为其中只有胱氨酸是难溶性物质，所以一旦尿中发生过饱和后，大量胱氨酸结晶便会析出，进而导致胱氨酸结石形成。

纯合子胱氨酸尿可导致含有其他成分的混合性胱氨酸结石。据Sakhace报道，在27例胱氨酸尿患者中，有9例结石是胱氨酸和钙盐的混合性成分，提示这些患者可能还存在其他各种潜在的代谢异常。同在这组病例中，18.5％伴有高钙尿，44.4％伴有低枸橼酸尿，22.2％伴有高尿酸尿。此作者认为，如果患者胱氨酸结石混有其他成分，就应采行标准24h尿分析来寻找其他代谢异常，并给予相关饮食治疗和药物治疗。

非I型的引发基因为SLC7A9，其产物是一个具有12个跨膜区域的膜蛋白，这一蛋白被命名为b0,+氨基酸转运体的b0,+AT。它在近曲小管曲部表达最多，负责90%的胱氨酸重吸收，这可以用来解释为何b0,+AT变异的杂合子也有胱氨酸尿症。此外，体外研究显示，胱氨酸还能诱导草酸钙结晶形成、生长和聚集。由此推测，杂合子胱氨酸尿可能是草酸钙结石的诱发因素之一。

最近研究发现，胱氨酸尿可引起肾内梗阻，最终导致肾功能不全甚至衰竭。通过经皮肾镜的活检显示，胱氨酸晶体堵塞肾乳头管。肾集合管和髓袢发生扩张，管腔内混有磷灰石晶体，上皮细胞变平甚至坏死。周围间质出现纤维化。肾小球也有不同的程度退化。总之，胱氨酸结石既可造成肾内梗阻，又可造成尿路梗阻，加上患者可能历经多次手术，肾功能损伤往往较重，患者的平均肌酐清除率低于一般尿石症患者。

四、临床诊断

1、临床表现

病史是诊断胱氨酸结石的重要线索。75％的结石发生在双侧，在症状上与一般结石相同，主要表现为胁腹痛、肾绞痛和血尿，大约34%的患者合并尿路感染。在临床上，凡是遇到多发性或复发性结石，同时有结石家族史及多次外科治疗史的低龄患者，如果其结石标本为带有亮泽的腊黄色，就应想到该病的可能。

2、实验室检查

尿中胱氨酸的定性和定量检查对于诊断胱氨酸结石具有重要意义。晨尿检出六角形“苯环状”晶体是胱氨酸尿的特有表现，但在儿童中出现率仅有25％。硝普钠试验是一种快速而简便的定性检测法，对尿胱氨酸的检出阈值浓度是75mg/L，敏感性是0.72，特异性是0.95。这一试验对纯合子胱氨酸尿患者筛查很有帮助，对某些杂合子患者有时也可能呈现阳性反应。然而，由于硝普钠试验是一种比色检测，它可与巯基非特异性结合，如果患者服用含巯基药物就可能干扰比色反应，出现假阳性结果。

硝普钠试验阳性者应进一步行24h尿胱氨酸定量测定，目的是确定诊断和指导治疗。由于胱氨酸尿的排出有昼夜差异，也可将白天和夜间的尿液来分开检测，这样有助于更准确地鉴别过饱和的具体时期。正常的胱氨酸排泄量在0～0.1mmol/g肌酐（＜20mg/d）；纯合子患者排泄量超过1.3mmol/g（＞300～400mg/d）；杂合子患者的日排泄量在两者之间。需要说明的是，正常生理范围的尿液中，胱氨酸的溶解度上限是300mg/L，除非尿pH值超过7.2，否则其溶解度并无明显增加。因此，胱氨酸尿的诊断标准是尿胱氨酸排泄量＞250mg/d。儿童胱氨酸尿患者的排泄量可以较低（＜75mg/d）。但应注意，＜6个月婴儿可能因肾小管发育未成熟而致尿中胱氨酸排泄量增加。

结石成分分析是胱氨酸结石的决定性诊断方法。纯合子胱氨酸尿可导致纯胱氨酸结石或混有其他成分的胱氨酸结石；而杂合子胱氨酸尿可能是非胱氨酸结石的风险因素之一。有些患者就诊时可能自带一些手术取出的结石或自排的结石，对其仅凭结石成分分析就可确诊，而不必要再行上述定性诊断的各种检验。目前虽然基因检测亦可用于胱氨酸尿的诊断，但其结果并不能指导具体的治疗方案，临床实用价值有限。

3、影像学检查

临床上，有时可单从胱氨酸结石的典型X线表现做出经验性诊断。因为胱氨酸分子中含硫原子，所以胱氨酸结石在X线平片上可显示半透光影像，典型者呈均匀的磨砂玻璃状。胱氨酸结石常为多发性或鹿角形，但其“鹿角”比较圆钝。若结石较小或患者肥胖，在X线平片上可呈阴性，对此宜参照B超结果来诊断，但其超声表现与一般结石并无差异。胱氨酸结石静脉肾盂造影可表现为负性影像。亦有人将胱氨酸结石的X光表现分为粗糙型和光滑型两种，前者外表粗糙，为晶体排列有序的六角形晶体构成；后者外表光滑，但晶体排列不规则。光滑型结石对冲击波的阻抗较强，较难粉碎。CT对于检测体内胱氨酸结石的衰减系数缺乏高分辨力，无临床实用价值，但在体外它可分辨出粗糙型结石的HU，大约为702；光滑型结石的HU约为921，说明前者射线可透过的结石空隙较多，对SWL相对敏感。

五、治疗方法

胱氨酸结石是终生性疾病，生长快，易复发，因此，一旦经结石分析确诊为胱氨酸结石后就必须采取终生严格的防治措施。

一、内科治疗

1、水化疗法

水化疗法是防治胱氨酸结石最简单而实用的方法。增加液体摄入可以降低尿中胱氨酸的浓度。因为轻度胱氨酸尿（尿胱氨酸排泄量＜250mg/24h）不会导致胱氨酸结石形成，所以可单用水化疗法来防治。成人每日尿量应维持在3L以上；儿童每日尿量应为40～50ml/kg体重。Dent等发现，单用水化疗法就可有效抑制2/3胱氨酸患者结石的活跃性。测定患者胱氨酸日排泄量也可以用来估计所需尿量，目标位是将尿中胱氨酸浓度降至300mg/L以下。通常，维持3L/d的尿量需要饮用4L/d以上的液体。患者亦可通过自测尿比重来指导液体的摄入量，比重低于1.01是理想值。如果尿比重过高，应相应增加液体摄入。通常，尿中胱氨酸浓度在傍晚较高，同时尿pH值偏低，易于析出结晶，所以睡前饮水很有必要。有些矿物水富含碳酸氢盐，鲜橙汁富含枸橼酸盐，这两种液体除可促进利尿外，同时还可提高尿pH值，这两种作用均有利于降低尿中胱氨酸的过饱和水平。

2、食物疗法

由于蛋氨酸是胱氨酸的前体物质，理论上减少富含蛋氨酸的饮食有助于减少尿中胱氨酸的排泄量。这些食品包括各种鱼、肉、蛋、奶、大豆、花生等。低蛋白饮食的蛋白摄入量不宜超过0.8g/kg体重/日。然而，由于低蛋氨酸食品的味道不佳，有些患者难以坚持长期服用，而且可能引起儿童缺碘和缺铁。不过也有人提出，大约96％所摄取的蛋氨酸并不以胱氨酸的形式从尿中排出，因此，更可行的办法是避免过多摄入高蛋氨酸食品。此外，尿中胱氨酸排泄量与钠盐摄入量呈正相关，每日摄入钠盐降至150mmol时，尿中胱氨酸排泄量平均降低580mg/d，因而钠盐摄入量应限制在2g/d以下。

3、药物疗法

中度尿胱氨酸排泄量增加，即尿胱氨酸排泄量250～500mg/d，应通过碱化尿液来控制。胱氨酸在尿中的溶解度具有pH值依赖性。然而，除非尿液pH值在7.5以上，否则胱氨酸的溶解性并不会明显增加。但若尿pH值高于7.2，理论上会诱发磷酸钙的沉淀，因此，尿液碱化疗法的治疗窗很窄。枸橼酸氢钾钠是一种常用的尿液碱化剂，服用剂量是将尿液pH值调整到7.0附近为宜。

对于重度胱氨酸尿，即胱氨酸排泄量＞500mg/d或尿液的胱氨酸浓度大于300mg/L，则应加服胱氨酸结合剂。α巯丙酰甘氨酸（硫普罗宁，α－MPG）是一种副作用较少的胱氨酸结合剂。它含有一个巯基，解离后可与胱氨酸的硫化部位结合，当巯基二硫化置换后，可产生一个分子的半胱氨酸和一个分子的药物-半胱氨酸，两者的可溶性是胱氨酸的50倍。成人剂量应从每日250mg开始，然后根据胱氨酸的日排泄量逐渐递增，最大可加至1至2g/日。研究表明，长期使用α－MPG约可使1/3的结石溶解，同时能防止85%患者的结石复发。该药的主要副作用是味觉障碍、皮肤过敏、药物性肾病，发生率约20％。必要时应及时中止用药。由于巯基药物有致畸性，妊娠期间，尤其是妊娠头三个月应避免使用这些药物。对妊娠期间过度活跃的胱氨酸结石患者，只能在妊娠3个月后使用巯基药物。

卡托普利是一种治疗高血压的血管紧张素转换酶抑制剂，亦含有一个巯基，与胱氨酸分子结合后可使胱氨酸的溶解度提高200倍。有人认为其疗效优于其他巯基药物，但也有人认为其疗效还不确定。该药主要适用于标准治疗失效或合并高血压者，剂量是75～150mg/d。其副作用的严重程度低于其他巯基药物，主要是引发低血压。但因患者常需水化疗法，故其降压作用可能会被血管扩容作用相抵消。

二、外科治疗

1、冲击波碎石（SWL）

SWL对于胱氨酸结石治疗有一定的局限性。胱氨酸结石是一种韧性结石，对SWL的耐受力大于其它各种脆性结石，因此在碎石时需要更多的冲击能量和冲击次数。即使SWL可将胱氨酸结石粉碎，但其碎片往往较大，可能难以排出，或更易诱发肾绞痛。由于胱氨酸结石比较罕见，现有的治疗报告和预后各不相同，但这些临床研究有一个共同发现：SWL对较小的胱氨酸结石，尤其是对≤1.5cm结石的粉碎效果较好。胱氨酸结石在SWL前最好联用尿液碱化疗法，其一，可降低结石的表面能量，有利于结石粉碎；其二，结石粉碎后表面积大幅增加，有利于药物溶石；其三，可防止残石砂粒重新集结，从而间接促进残石排净。

2、体内碎石

＞1.5cm的胱氨酸结石，应首选体内碎石，包括经皮肾镜碎石和输尿管镜取石。其中，经皮肾镜碎石术是首选治疗方法，在操作技术和疗效上与其他各种结石相似。术中若用激光碎石时，可能闻到硫磺味，提示结石成分可能是胱氨酸。另外，小于3cm的胱氨酸结石亦可采用输尿管镜取石，而且疗效也令人满意。体内碎石的术后残石可结合SWL和药物溶石来治疗，其清石效果优于其它各种脆性结石。以往为了提高胱氨酸结石的清石率，曾广泛采用经皮肾造口接触式化学溶石，但因其费时费力并且并发症较多，随着当今腔内技术的许多进展及成功运用，这种体内溶石技术现已基本上成为历史。

3、手术取石

胱氨酸结石的开放式手术取石现已极少采用，指征是：①结石体积极大；②复杂性鹿角形结石；③肾功能完全丧失。

六、定期随访

胱氨酸极易复发并导致肾功能损害，所以必须对患者反复强调定期随访的重要性。随访间期依结石活跃性而定。结石生长活跃者随访间期定为3个月以内；非活跃者为6个月。由于患者常需接受随访性影像学检查，应尽量避免使用X线检查，以防造成累加性X线辐射损伤。超声检查是一种理想的首选，对结石检出率高，可同时检查肾积水及肾体积。采用药物治疗的患者需做定期血液检查。对于碱化疗法患者应6～12个月检查一次血电解质和肾功能（UN、Cr）；采用巯基药物者至少在6个月内进行一次尿常规、血常规和血生化检查。对生长活跃性结石的患者应测定24h尿胱氨酸排泄量，以便对药物剂量进行调整，同时也有助于判别患者对治疗的依从性。

总之，对于这种复杂性结石来说，成功的治疗取决于结石的完全清除，密切的随访、有效的预防和患者的依从。虽然目前胱氨酸尿病的基因疗法尚无实质进展，但在理论上它对治愈这种疾病具有潜在的可能性。新近运用激光能量将基因导入近曲小管细胞技术的进展令人鼓舞，这毕竟向胱氨酸尿基因疗法的目标迈出了第一步。

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