神经综述：脑血管周围间隙扩大的研究进展

01   血管周围间隙扩大（ePVS）的影像学表现

脑血管周围间隙（cPVS）最初是1859年由德国病理学家Rudolf Virchow及法国组织学家Charles Philippe Robin描述，也称V-R间隙（VRS）。中国脑小血管病诊治专家共识将血管周围间隙扩大（ePVS）归为脑小血管病的影像学表现的一种。ePVS在头颅MRI上表现为边界清楚的圆形、卵圆形、线状、管状结构，并与穿支血管走行一致，T1WI为低信号，T2WI为高信号，T2 Flair为低信号，与CSF信号相同，无对比剂增强效应和占位效应。当cPVS直径＞0.66mm时，可在MRI显示。通常认为ePVS＜2mm，而直径＞15mm的cPVS称为瘤样血管周围间隙。Rollins等和Groeschel等分别对儿童和健康人进行研究发现，ePVS的发生率约在1.6%-3%之间。顺义社区人群研究发现，在35岁以上的人群中，ePVS的发生率为100%。随着影像学技术的发展，通过高分辨率磁敏感加权成像，ePVS检出率也明显增高。ePVS分布在半卵圆、基底节、海马和中脑区域;也可将ePVS按部位分为3型，即：基底节型、大脑半球型、中脑型。根据ePVS的数量分为0-4级：0级=无，1级≤10个，2级=10-20个，3级=21-40个，4级≥40个。根据形态分为4型：（1）单发囊型，呈孤立类圆形囊状;（2）局部簇集型，呈多发条状、线状;（3）单侧为主的密集囊型;（4）蜘蛛网型，以前两种类型居多。目前ePVS主要靠影像学医生通过视觉评分，ePVS的评分在不同的评估者中可能存在一定的差异。

ePVS容易与腔隙性脑梗死相混淆，腔隙性梗死在DWI像序列上，急性期为高信号，慢性期为低信号，而ePVS在DWI上为低信号；腔隙性梗死在T2Flair序列上，急性期为高信号，慢性期为低信号周围薄边高信号，ePVS在T2Flair序列上为低信号，无对比剂增强效应和占位效应。其原因是ePVS中为自由水，T2Flair序列上呈现压低的信号。

02   发病机制：胶质淋巴系统体液循环障碍

在CNS中，存在着独特的CSF和组织间液交换引流系统。组织间液中的溶质和液体通过毛细血管壁交换，同时也受到血-脑屏障（BBB）的限制；CSF中成分与组织间液中的类似，并动态地与组织间液进行物质交换。CNS曾被认为是唯一缺乏传统淋巴系统的系统，但近些年来，许多研究发现大脑中存在脑膜淋巴管，揭示了一个新的CSF循环通路。目前普遍认为脑膜淋巴管位于动脉、静脉窦和颅神经旁，组织间液沿着这些解剖结构通过颅底的各种孔从颅内流出。Louveau等认为，cPVS的功能与淋巴系统功能类似，充当清除代谢废物的管道。Iliff等提出胶质淋巴系统的概念，它包含cPVS和脑实质间隙，其功能主要是促进CSF在脑实质内分布，同时清除脑实质内代谢物。有学者通过向鼠的尾状核中注入蓝色葡聚糖2000或辣根过氧化物酶发现，组织间液的引流是通过cPVS进行的。

Iliff等进一步通过对小鼠的CSF和纹状体中注入荧光示踪剂发现，不同结构的cPVS引流的物质内容也有所不同。胶质淋巴系统已经被证明在CSF与脑实质的物质交换过程起着关键作用。动脉周围的cPVS的功能是主要对CSF进行运输，以及参与CSF与组织间液之间的交换。组织间液进一步通过静脉周围的cPVS回流到脑膜淋巴管，并最终回到体循环中，由肾脏和肝脏清除。在这一过程中，星形胶质细胞足突末端的水通道蛋白4（AQP4）起关键作用。AQP4大约覆盖了50%的星形胶质细胞足端。AQP4在正常条件下促进液体交换的机制尚不完全清楚。研究发现，与幼鼠相比，老龄鼠大脑血管周围AQP4极化水平持续显著降低。这表明血管周围AQP4极化的丧失可能比AQP4表达增加更重要。胶质淋巴系统的脑代谢物清除在睡眠时增加。在深睡眠时，间质空间体积增大，降低了对血管旁路流入的整体阻力，导致CSF-组织间液交换急剧增加，代谢物向大口径脑静脉周围血管间隙运输，并最终通过颈淋巴血管清除。而随着年龄增加、某些疾病或创伤，cPVS功能障碍阻碍毒素和代谢物从大脑中清除，可能导致进一步的病理损害，产生ePVS。目前认为ePVS可能是CNS液体和毒素清除受损的一个病理特征，这些间隙的扩大目前可用高分辨的MRI量化，从而对其进行评估。

03   危险因素

3.1 年龄

早在1989年，Heler等通过对816名健康者的MRI进行回顾性分析显示，当所有其他变量都纳入分析时，只有年龄是与ePVS显著相关的，认为ePVS是脑组织老化的一种现象。高血压、痴呆和脑白质疏松等因素也与ePVS显著相关，但Heler等认为这些是伴随衰老过程的一种改变，而不是独立危险因素。年龄可能是ePVS的独立相关危险因素。

3.2 高血压

有研究发现，基底节的ePVS与高血压动脉病所致的脑微出血有关。Zhu等在矫正年龄、性别等因素后发现，高血压与ePVS无显著相关性。但是，Yang等通过对742例患者的横断面研究发现，24h收缩压、舒张压与ePVS的严重程度呈正相关，且与ePVS的发生部位无相关性。cPVS解剖结构因位置不同而不同，浅穿动脉cPVS只有一层软脑膜，基底节区深穿动脉cPVS有两层软脑膜。由于高血压可能导致小动脉硬化，而CSF在cPVS的流动被认为是由脑血管的搏动驱动的，cPVS与组织间液的交换可能进一步受到动脉硬化，微血管伸长、弯曲、卷曲以及由于衰老或小血管疾病导致的平滑肌细胞减少的影响。高血压与ePVS之间具体的关系需要进一步研究。

3.3 性别

一项针对法国部分城市人群为基础的正常老年人研究，以及加拿大的森尼布鲁克痴呆研究，都提示与女性相比，男性的ePVS患病率更高。而且发现，性别与基底节的ePVS的严重程度相关。Ramirez等在研究Alzheimer’s病（AD）患者的ePVS情况时也发现，与女性相比，在白质区域，男性的ePVS的严重程度更加明显。由于没有假说能够解释这种性别差异，因此需要进一步的研究来解释为什么男性患ePVS的风险更大。

3.4 睡眠障碍

数十年来，科学家们一直在探索，为什么睡眠障碍会导致一些脑功能受损。Xie等等通过对小鼠四甲基铵扩散和双光子成像的实时评估发现，自然睡眠或麻醉时，脑间质空间增加了60%;睡眠时CSF与组织间液的交换显著增加，并且组织间液的流速增加，可加快β-淀粉样蛋白清除的速度。Ramirez等通过对26例脑血管病患者进行多导睡眠监测发现，睡眠效率与ePVS的数量呈负相关，基底节ePVS更为显著。因此，睡眠可能促进CSF与组织间液的物质交换，有助于清除清醒时积累的神经活动的降解产物。研究睡眠如何影响CSF与组织间液的物质交换，以及睡眠对代谢物质在cPVS中清除的具体机制，可能为ePVS的治疗提供新的方向。

3.5 脑外伤

通过对大脑有慢性创伤性脑部病变的运动员进行神经病理检测发现，cPVS中存在充满色素的组织细胞，并伴有稀疏的淋巴细胞播散。目前认为，血液降解产物（即血红素）相关的色素和炎症细胞的沉积可能损害CSF与组织间液物质交换，导致ePVS。考虑到血管周围引流系统在清除脑实质内代谢物中的作用，cPVS的功能阻滞可能是慢性创伤性脑部病变的机制之一。Inglese等对24例脑外伤患者研究后发现，ePVS数量与颅脑损伤的程度密切相关，并且ePVS的数量不随受伤时间的变化而变化，ePVS可能反映了早期、永久性的大脑变化。同时也发现，与其他损伤相比，典型的剪切应变损伤（如挫伤和硬膜下血肿）相关的ePVS数量更多，受伤后脑组织炎症纤维化改变和cPVS剪切应变拉伸，可能都是ePVS的原因。

3.6 炎症

颅内炎症主要以小血管内皮细胞为靶点，导致BBB的破坏，这可能是活化的单核巨噬细胞分泌的各种细胞因子所致，进一步破坏细胞外基质。最近的研究已经证明ePVS与循环炎症标志物有关。神经炎性疾病与CSF循环障碍密切相关，对此研究最广泛的是多发性硬化。炎症细胞的释放会导致细胞外基质的破坏，从而影响BBB的完整性，并引发脱髓鞘。多发性硬化的特点是中枢神经细胞的髓鞘减少，而髓鞘减少被认为是胶质细胞炎症破坏的结果。Miyata等研究发现，半卵圆的ePVS可能是系统性红斑狼疮活动的影像学标志，同时也可以评价系统性红斑狼疮的预后。CSF与组织间液物质交换障碍是脑组织老化和损伤的一个特征，是脑损伤、神经炎症和慢性神经退行性变发展之间潜在的关键环节。ePVS的研究可能为理解神经退行性疾病、神经血管疾病和神经炎性疾病之间的共同联系提供一个强有力的新框架，还可能为这些疾病提供新的治疗方向。

04   临床意义

4.1 ePVS与卒中

Potter等前瞻性地招募了298例急性脑卒中患者（平均年龄68岁）来研究ePVS与缺血性卒中亚型之间的关系。结果发现，调整血管危险因素后，基底节区的ePVS与小血管闭塞性卒中相关，并且ePVS与既往卒中史相关。Ding等研究发现，ePVS增加皮质下梗死的发生风险，与脑微出血和脑白质疏松的发生率呈正相关。Liang等使用卒中后生活质量问卷对伴随4种脑小血管病亚型的急性缺血性卒中患者研究后发现，ePVS和脑白质疏松的程度与患者生活质量评分有显著相关性。Arba等通过大规模的回顾性研究发现，缺血性脑卒中患者基底节ePVS与1年后认知功能损害有关。Lau等通过前瞻性研究TIA及缺血性脑卒中患者发现，与半卵圆的ePVS相比，基底节的ePVS是高血压小血管病较强的标志物之一，是TIA及缺血性卒中的危险因素。

4.2 ePVS与痴呆

ePVS的存在也与认知功能的下降和痴呆风险增加有关。Charidimou等通过对AD患者的尸检研究发现，半卵圆的ePVS与β样淀粉物质沉积有关。血管周围β样淀粉物质沉积会使组织间液流动减少，从而导致ePVS。最近针对淀粉样脑血管病和AD的研究表明，β样淀粉物质沉积和白质区的ePVS之间存在潜在联系。沉积在白质和血管中的β样淀粉物质可能损害组织间液中代谢物的清除，导致白质中的cPVS增大。AD主要的神经病理是β样淀粉蛋白和Tau蛋白沉积、神经原纤维缠结。新出现的证据表明，β样淀粉物质清除受损在疾病的早期阶段就已经表现出来。Ramirez等通过对AD患者和正常人对比发现，在AD患者中，ePVS程度更加明显。

4.3 ePVS与脑微出血

有研究发现，在健康成人和淀粉样脑血管病患者中，半卵圆区ePVS与脑叶微出血有关。尽管之前Charidimou等注意到基底节区的ePVS与深部脑微出血的显著联系，但Zhu等的研究中没有发现这种相关性，这种差别可能是由于ePVS在不同分布位置的解剖结构不同引起。此外，Charidimou等还发现，在病理学证实为淀粉样脑血管病的微出血患者与非淀粉样脑血管病的微出血患者相比，半卵圆区重度ePVS频率更高。已有很多研究证明脑叶微出血与淀粉样脑血管病关系密切。由于样本量较小，具体脑微出血与ePVS之间的关系还需要进一步更大样本量的研究。

4.4 ePVS与其他

关于ePVS的临床研究中，一些研究者还发现，在下列疾病中ePVS的发生率有所增加，包括脑常染色体显性遗传和皮质下梗死动脉病、多发性硬化、肌强直性营养不良等。Kilsdonk等运用高分辨7T MRI对多发性硬化患者的ePVS进行分析发现，ePVS与幕上脑萎缩有关，这一发现表明ePVS在多发性硬化中可能是一种神经退行性变的标志物。

05   结语与展望

综上所述，ePVS是一种脑小血管病，存在于几乎所有脑小血管病类型中。ePVS是大脑清除代谢废物功能减退的早期表现，年龄、高血压等是其危险因素，影响脑卒中患者预后，与痴呆及脑微出血等密切相关。目前，对cPVS系统的机制了解仍然处于起步阶段。期待未来更多更深入的ePVS基础和临床研究。

临床神经病学杂志  2020年12月第33卷第6期

作者：黄宽宽 张敏 恽文伟 梅雨晴（南京医科大学附属常州市第二人民医院神经内科）