医学微生物专栏 | 近期最值得看的研究成果盘点（20211001）

Nature子刊

科研| Nature Metabolism ：新生儿期暴露于源自野外的微生物组能保护小鼠抵抗食源性肥胖

本文由卓求编译

美国国立卫生研究院Barbara Rehermann教授等人于2021年8月20日在Nature Metabolism发表题为《Neonatal exposure to a wild-derived microbiome protects mice against diet-induced obesity》的文章，本研究通过鸟枪宏基因组测序分析（shotgun metagenomic analysis）研究雌性野生和实验室小鼠对于10周正常和高脂喂养下盲肠微生物群的变化，PCoA（principal coordinate analysis）分析表明野生小鼠在正常和高脂喂养下微生物群无显著性区分，而实验室小鼠则相反。这证明了野生型来源微生物组（wild-derived microbiome）强烈影响宿主对高脂饮食的反应，而标准实验室微生物组（standard laboratory microbiome）则无这一现象。此外，本文还进一步研究了野生型微生物群移植到成年小鼠体内是否有助于抵抗高脂饮食诱导的体重增加，而结果却表明无效。进一步的实验也证明野生型小鼠增加的能量消耗与棕色脂肪的活力升高有关，且转录组分析也表明β-氧化和2-脱氧葡萄糖（2-deoxyglucose）摄取增加。本文表明菌群移植对代谢的保护作用在出生2周后则消失了，且妊娠期特定表型下任何影响微生物群的行为都是没有必要的。综上，本文这些数据表明特定的产后时期，对于进一步研究新疗法具有重要意义。

摘要： 肥胖及其后果是医疗领域最大的挑战之一。肠道微生物组被认为是肥胖发病机制中的一个关键因素。利用小鼠模型，我们在本文中展示了一种野生来源的微生物组可防止由10周的高脂饮食导致的体重过度增加、严重脂肪肝疾病和代谢综合征。这种表型只有在生命的最初几周才可转移。在成年小鼠中，野生型微生物群的转移或严重干扰均不会改变对高脂肪饮食的代谢反应。这种保护性表型是与棕色脂肪组织活化引起的代谢激素分泌和能量消耗增加有关。因此，我们确定了一种微生物组，通过早期代谢编程来防止体重增加及其负面后果。将这些结果转移到人类可能证明早期生命疗法可能防止肥胖。

关键词：肥胖、野生型微生物组、高脂饮食、棕色脂肪

Cell Host & Microbe

科研| Cell Host & Microbe：多组学揭示了影响炎症性肠病生物治疗反应的微生物决定因素

本文由维迪编译

美国麻省理工学院、哈佛大学博德研究所Jonathan Wei Jie Lee等人于2021年8月11日在Cell Host & Microbe发表题为《Multi-omics reveal microbial determinants impacting responses to biologic therapies in inflammatory bowel disease》的文章。炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）是累及回肠、直肠、结肠的一种病因尚不明确的特发性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）和克罗恩病（Crohn's Disease，CD）。近几十年来，IBD发病率不断攀升，影响了350多万人的身体健康。炎症性肠病（IBD）与肠道微生物的相关研究历史悠久，多项临床研究曾深入探讨肠道微生物在IBD鉴别诊断、疾病活动度、肠外表现中的特征性变化。目前在IBD患者中，不同的治疗方法和不同的反应对临床治疗有着重要的提示。先前我们证明了一种结合粪便中功能性和分类微生物数据的机器学习算法能够准确预测维多珠单抗治疗的初始反应。然而，先前的研究没有纳入我们的代谢组学分析，这为了解肠道微生物组的功能影响提供了一个窗口，并且在治疗后1年的随访时间内检查临床和内镜结果的时间有限。同样，其他研究表明，粪便微生物组基线可以单独预测抗TNF或抗IL12/23治疗的反应。然而，所有这些研究都局限于纳入的患者数量较少，且主要检查一个治疗方案的短期改善，排除了对微生物谱是否根据治疗作用机制差异预测反应的定义。在本文中，我们描述了中度至重度乳糜泻或初发UC患者的肠道宏基因组抗TNF或抗IL12/23（统称为抗细胞因子）或抗整合素治疗，以确定预测对一种或多种治疗类型的反应的微生物特征。本文通过将计量组学测序与血清蛋白质组学和代谢组学配对，确定了微生物组对结果影响的潜在功能机制，这对IBD患者的临床治疗成功有着重要意义。

总结：在炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）中，肠道微生物群是生物治疗反应的关键决定因素。然而，在IBD患者中，不同的治疗方法和不同的反应对预测临床治疗成功提出了挑战。在这项前瞻性研究中，我们分析了抗细胞因子治疗（抗TNF或-IL12/23）或抗整合素治疗的中至重度克罗恩病或溃疡性结肠炎患者基线粪便和血液。在14周时评估患者临床缓解，52周时评估临床和内窥镜缓解。基线微生物丰度表明抗细胞因子治疗的优先反应，并与初级胆汁酸到二级胆汁酸的7α/β去羟基化的微生物物种丰度相关。反映微生物多样性的免疫蛋白血清特征表明患者更有可能通过抗细胞因子治疗达到缓解。缓解相关的多组学分析是每个治疗类别所特有的。这些特征可能有助于对患者的最佳治疗方法的预先确定，并作为新疗法的靶点。

关键词：炎症性肠病、生物制剂、多组学、微生物、克罗恩氏病、英夫利昔、维多珠单抗、代谢组学、蛋白质组学、缓解

亮点：

1.多组学定义了与各种IBD治疗缓解相关的微生物组机制

2.初级胆汁酸到次级胆汁酸的7α/β去羟化反应决定了抗细胞因子反应

3.与缓解相关的宏基因组和免疫谱是治疗类独有的

4.27种独特的血清免疫蛋白与肠道微生物群相关

图文摘要

Advanced Science

郑大一附院| Advanced Science：SARS-CoV-2感染和康复患者口咽部微生物群特征分析（国人佳作）

本文由蓝胖儿编译 

郑州大学第一附属医院感染性疾病科崔光莹和任志刚等人于2021年8月22日在Advanced Science发表题为《Characterization of the Human Oropharyngeal Microbiomes in SARS-CoV-2 Infection and Recovery Patients》的文章，本研究使用16S rRNA测序，首次报告了大量样本的SARS-CoV-2感染患者、疑似病例和康复患者的口咽微生物组的特征。研究发现SARS-CoV2感染患者的口咽微生物多样性显著降低，表明存在口咽微生物失调。本研究首次报道了COVID-19康复患者的口咽特征，发现丁酸生产菌的增加和条件致病菌减少。丁酸生产菌的增加可促进肠道黏膜屏障的修复，有助于COVID-19的恢复。此外，SARS-CoV-2感染后，口咽微生物组的组成和丰度发生改变。本研究描述了SARS-CoV-2感染的上呼吸道微生物群，并构建了一个无创的微生物诊断模型。随着对COVID-19患者微生物组的进一步研究，口咽微生物标志物的应用可能会应用于疾病的诊断、治疗甚至预防。

摘要：呼吸道微生物组与呼吸道感染密切相关，但未对2019冠状病毒病（COVID-19）康复患者的口咽微生物组特征进行研究。收集COVID-19确诊病例（CCs）（73例）、疑似病例（SCS）（36例）、确诊病例（21例）、疑似病例（36例）、健康对照（HS）（140例）口咽部拭子，然后完成MISEQ测序。与Hs相比，CCs中口咽微生物α-多样性显著降低。与Hs相比，CCs中条件致病菌数量增加，丁酸产生菌减少。基于8个最佳微生物标记的分类器是通过随机森林模型构建的，在发现和验证队列中都达到了很好的诊断效果。值得注意的是，分类器成功地将IgG抗体阳性的SCs诊断为CCs，并从微生物组的角度进行了验证。重要的是，随着COVID-19患者的恢复，一些差异显著的属逐渐增加或减少。基于Spearman相关分析，44个口咽操作分类单元（OTUs）与SARS-CoV-2感染和Hs的11个临床指标密切相关。本研究首次对COVID-19康复病例和疑似病例的口咽部微生物组进行了表征，成功构建并验证了COVID-19诊断模型，并描述了微生物OTUs与临床指标的相关性。

Gut Microbes

科研| Gut Microbes：南加州西班牙裔婴儿的早期肠道微生物群与婴儿期快速生长有关

本文由Van编译

美国洛杉矶儿童医院儿科的Michael I. Goran等人于2021年08月23日在Gut Microbes发表题为《Early life gut microbiota is associated with rapid infant growth in Hispanics from Southern California》的文章，该研究通过对132名1个月大的西班牙裔婴儿肠道微生物组进行16S rRNA测序，发现1个月大的婴儿肠道微生物群可以预测婴儿的快速生长。这项研究为预防儿童肥胖提供了潜在的靶标，同时还为益生菌在生长发育的关键时期调节肠道微生物群组成的应用提供了理论依据。

摘要：本文旨在探究新生儿肠道微生物群是否是婴幼儿时期生长发育的潜在决定因素。本研究共纳入了132名1个月大的西班牙裔婴儿，通过16S rRNA测序对婴儿肠道微生物组进行分析。衡量婴儿生长快慢的指标包括从出生到12月龄间的年龄别体重Z评分（weight-for-age z-score，WAZ）、身高别体重Z评分（weight-for-length z-score，WLZ）和身体质量指数（BMI）Z评分的变化，以及12个月时婴儿的体重、皮肤皱褶等相关的人体测量学指标。结果显示，在132名婴儿中，40%的婴儿在出生后的第一年内快速生长。多个α多样性指标可以用来预测婴儿期快速生长，包括Shannon多样性（OR = 1.83; 95% CI: 1.07-3.29; p = .03）、Faith’s谱系多样性（OR = 1.41, 95% CI:1.05-1.94; p = .03）和丰富度指数（OR = 1.04, 95% CI: 1.01-1.08; p = .02）。同时，许多α多样性指标与从出生到12月龄时婴儿WAZ、WLZ和BMI Z评分的增加呈正相关（pall<0.05）。更重要的是，我们发现了微生物群的亚群丰度与这些婴儿生长指标相关。此外，我们还发现，快速生长的婴儿肠道中有多种菌群富集，这些菌群隶属于不动杆菌属（Acinetobacter）、柯林斯菌属（Collinsella）、肠球菌属（Enterococcus）、奈瑟菌属（Neisseria）和副拟杆菌属（Parabacteroides）。除了已知的临床预测因素外，婴儿早期肠道微生物群的测量还能解释高达5%的快速生长变异(R2 = 0.37 vs. 0.32, p < .01)。这些发现表明，早在1个月大时，以α多样性增加为特征的肠道微生物群改变可能会影响婴儿出生后第一年的生长发育状况。

关键词：婴儿生长、肠道微生物、西班牙裔、肥胖、生长发育规律

综述| Gut Microbes：克罗恩病中的微生物群相互作用机制

本文由弈轩编译 

西班牙圣胡安阿利坎特米格尔·埃尔南德斯·德埃尔切大学临床医学系的Rubén Francés等人于2021年7月27日在Rubén Francés发表题为《Dysbiotic microbiota interactions in Crohn’s disease》的文章，本综述通过对克罗恩病（Crohn’s disease，CD）进展过程中肠道微生物群网络的改变这一现象进行概述，并讨论这种改变如何损害肠道屏障的完整性，从而导致微生物及其产物的易位。本综述进一步追溯肠道微生物群失调与CD主要病理生理因素的相互作用，从宿主的遗传背景到免疫炎症和纤维化过程进行阐述并汇总了CD与肠道菌群间的关系。

摘要：多年研究表明，人体的个体内肠道微生物群分布极其多样，尽管存在一些轻微的可逆破坏，但是相对保持稳定。来自类杆菌门Bacteroidetes（15-50%）和厚壁菌门Firmicutes（20-50%）（偏差较小）的细菌以及来自放线菌门Actinobacteria（<5%）和变形菌门Proteobacteria（<10%）的细菌构成了人类肠道的主要分类群；然而，在较低的分类学水平上个体间有很大的多样性。健康条件下缺乏针对共生细菌的促炎反应，这突出了微生物组和宿主之间的互惠关系和明确定义的通信线路。克罗恩病（Crohn’s disease，CD）是一种主要形式的炎症性肠病，其特征是沿消化道的跨壁炎症。微生物组成的变化和物种多样性的减少被认为是疾病动力学中的关键标志，挑战肠道屏障功能，并形成遗传影响受试者的病理性免疫反应。本综述的目的是深入研究CD进展过程中肠道微生物群网络的改变，并讨论这种改变如何损害肠道屏障的完整性，从而导致微生物及其产物的易位。然后，我们通过追溯肠道微生物群失调与CD主要病理生理因素的相互作用，从宿主的遗传背景到免疫炎症和纤维化过程，完成了综述的范围概括，还提供了生活方式/外源性因素的观点，以及针对特定肠道微生物群的潜在益处。

关键词：克罗恩病；微生物群；炎症；纤维化；失调；细菌易位

科研 | Gut Microbes：对人类肠道微生物群中细菌体内生长模式的成像研究（国人佳作）

本文由张嘻嘻编译

上海交通大学医学院附属仁济医院分子医学研究所杨朝勇、王炜，同济大学附属上海第十人民医院中心实验室魏泓等人于2021年8月24在Gut Microbes发表题为《Imaging the in vivo growth patterns of bacteria in human gut Microbiota》的文章。人类肠道微生物群中的细菌种类多样，但许多细菌仍然不能在体外进行单独培养，这使得研究人员无法对它们进行研究。除了基因组信息外，我们对这些细菌的基本微生物学知识知之甚少，而这其中的许多细菌，在肠道中具有重要的生理或病理功能，因此，一种无需体外培养就能表征肠道里这类微生物特性的方法是非常必要的。本研究通过STAMP+FISH双标记策略破译了人类肠道微生物群的基本微生物学信息，进一步揭示了细菌的体内生长和分裂模式，为直接观察人体肠道细菌在体内的微生物行为提供了一个独特视角。

摘要：如何在实验中研究不利于培养的细菌是人类肠道微生物群研究的主要挑战之一，由此导致的对这类“暗物质”的微生物学知识的缺乏，更极大地阻碍了我们对肠道微生物群的进一步了解。在本文中，我们报道了结合使用STAMP（以D-氨基酸为基础的代谢探针序列标记，sequential tagging with D-amino acid-based metabolic probes）和荧光原位杂交（FISH，fluorescence in situ hybridization）的方式，在人类微生物移植的小鼠模型中描述了人类肠道细菌的体内生长和分裂方式。我们在无菌小鼠体内稳定定植人类粪菌微生物群后，用两种荧光D-氨基酸探针依次进行灌胃操作，随后，利用细菌的双标记肽聚糖记录细胞壁的合成时间。我们还通过FISH染色进行了细菌的分类鉴定，鉴定出了32种菌株的生长模式，其中包括5种目前无法培养的菌株，更令人惊讶的是，我们发现了人类菌群中的许多细菌明显比小鼠肠道菌群中的短。我们还构建了肠道细菌成像数据库-Microbiome Atlas，用于汇总来自不同宿主肠道微生物里细菌的STAMP成像数据，供全球菌群研究界共享，这种综合成像的策略和数据库的建立将促进我们对肠道微生物菌群中的细菌细胞学的理解，并促进细胞微生物学家之间的交流。

关键词：人类肠道菌群；代谢标记；D-氨基酸；肽聚糖；STAMP；FISH；细菌分裂模式；荧光成像；Microbiome Atlas

Journal of Genetics and Genomics

中山六院 | Journal of Genetics and Genomics：用于炎症性肠病患者个性化治疗的FUT2基因功能丧失突变个体肠道微生物群改变（国人佳作）

本文由京墨编译

中山大学附属第六医院兰平教授团队于2021年8月20日在Journal of Genetics and Genomics发表题为《Altered gut microbiome in FUT2 loss-of-function mutants in support of personalized medicine for inflammatory bowel diseases》的文章，通过16S rRNA基因测序、微生物组分析，结合短链脂肪酸气相色谱-质谱联用（gas chromatography–mass spectrometry，GC-MS）分析技术，探讨了FUT2 基因、分泌表型与炎症性肠病（Inflammatory bowel diseases，IBD）患者特定肠道微生物群组成和功能之间的关系，对IBD患者个性化微生物干预疗法的开发具有重要意义。

摘要：炎症性肠病（IBD）是一种发病率较高的的常见肠道疾病，包括克罗恩病（Crohn’s Disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）。目前研究表明，肠道微生物群在IBD发病机制中起到了关键作用，特定的一些微生物模式和菌种被认为是IBD的生物标志物与潜在治疗靶点。作为一种普遍存在的基因型，FUT2 多态性可通过遗传调节机制影响肠道微生物群，而FUT2 功能丧失突变则与炎症性肠病（IBD）密切相关。为了研究FUT2 功能丧失突变对IBD患者肠道微生物群的影响，研究者纳入了81名经内镜确认的IBD患者，采集粪便和血液样本后通过基因测序将其按基因型分为3组：功能性FUT2 基因纯合子（SeSe），FUT2 基因杂合子（Sese），非功能性FUT2基因纯合子（sese），并对粪便样本进行16S基因测序和微生物组分析。结果显示，与SeSe 或Sese 患者相比，sese 患者样本中可诱导CD8+的另枝菌属（Alistipes）、考拉杆菌属 (Phascolarctobacterium) 和可诱导Th17的UCG-003属（Erysipelotrichaceae UCG-003）均表现出较高的丰度；可与岩藻糖复合物结合的埃希氏菌属（Escherichia）是唯一在sese 患者样本中表现出丰度下降的富集属。代谢组学分析发现，与以往认知相反，sese 患者粪便样本中丁酸盐水平以及产生丁酸盐的细菌丰度更高。以上结果验证了FUT2 功能丧失突变参与IBD发病机制的假设，即FUT2 功能丧失可通过减少粘附细菌的结合部位，使肠道微生物群发生改变。具体而言，粘附细菌的丰度减少可使能诱导炎症T细胞的微生物群过度生长，进而导致肠道炎症的发生。研究FUT2 功能丧失突变对肠道微生物群的影响有助于我们了解其参与炎症性肠道疾病发病的机制，揭示IBD的病因。由于FUT2 功能丧失突变非常普遍，诱导T细胞的肠道微生物群鉴定对于制定sese 患者的IBD个性化微生物干预方案可能具有重要价值。

关键词：FUT2、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、分泌型

Gut Pathgens

赣南医学院| Gut Pathogens：Dock2通过调节肠道微生物群影响宿主对柠檬酸杆菌（Citrobacter rodentium）感染的易感性（国人佳作）

本文由卓求编译

赣南医学院基础医学院刘志平等人于2021年8月14日在Gut Pathogens发表题为《Dock2 affects the host susceptibility to Citrobacter rodentium infection through regulating gut microbiota》的文章，本研究通过Dock2−/−小鼠、同笼饲养、粪便微生物群移植和抗生素处理的实验设计，结合16S rRNA基因测序技术对Dock2−/−小鼠中肠道微生物群进行研究。葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎模型通常只引起先天性免疫反应而柠檬酸杆菌（Citrobacter rodentium）感染的结肠炎模型可以同时诱导先天性和适应性免疫反应，柠檬酸杆菌（Citrobacter rodentium）感染的结肠炎模型是一种与IBD患者更为相近的模型。此前研究显示，肠道菌群失调可能抑制黏膜免疫系统、损伤肠上皮细胞、增加肠道通透性，从而诱发肠道炎症，同时大量研究表明，肠道微生物群组成对于宿主对柠檬酸杆菌（Citrobacter rodentium）感染的抵抗力至关重要。本文为宿主基因-肠道微生物群-肠道细菌感染的互作研究提供了研究范式。

摘要：背景：肠道微生物群紊乱是结肠炎发展的重要致病因素，Dock2 作为一种鸟苷酸交换因子（guanine nucleotide exchange factor，GEF）可以激活小 G 蛋白 RAC1。之前的研究显示，与野生型 (wild type，WT) 小鼠相比，Dock2−/−小鼠更易感柠檬酸杆菌（Citrobacter rodentium）感染诱发的结肠炎。然而，Dock2−/−小鼠的肠道微生物群是否影响宿主对肠道细菌感染的易感性尚不清楚。

结果：在这项研究中，通过同笼饲养、粪便微生物群移植和抗生素处理方法，证明了Dock2 调节肠道微生物群并影响宿主对柠檬酸杆菌（Citrobacter rodentium）感染的易感性。通过16S rRNA基因测序进行的微生物群分析表明，Dock2增加了普雷沃氏菌（Prevotellaceae-NK3B31-group）和乳酸杆菌（Lactobacillus）的丰度但降低了螺杆菌（Helicobacter）的丰度。

结论：这些结果表明 Dock2 调节肠道微生物群的组成并影响宿主对柠檬酸杆菌（Citrobacter rodentium）感染的易感性。

关键词：肠道微生物群、Dock2、柠檬酸杆菌Citrobacter rodentium、结肠炎、16S rRNA基因测序