Delta未平，MU又起，全球疫情反复，风险未曾远离
让我们来分析一下Mu变异株都有哪些特征，我们又该如何应对。
最近Delta变异株肆虐全球，成为引发新冠病毒感染的主要毒株。Delta变异株横行数月却没有要退场的意思，仍在开辟新的战场。截至2021年9月14日，它已扩散至全球180个国家1。
更让人焦虑的是，新冠病毒变异株家族中又有成员推波助澜，“成功”地引起了世卫组织（WHO）的关注。8月30日，一种新的变异株B.1.621（及其衍生变体B.1.621.1）被列为 “关注变异株（VOI）”，并命名为“Mu” 2。
Mu变异株最早于2021年1月在哥伦比亚被发现，之后有一些关于该毒株的零星报道，较大规模的爆发主要发生在南美和欧洲一些国家。尽管目前Mu变异株在全球造成的病例占比并不高（在测序患者中不到0.1%），但在某些国家，MU造成的感染比例在不断增加：在哥伦比亚达到了39%，在厄瓜多尔达到了13%2，其影响力不可小觑。
WHO表示，Mu变异株发生的一系列突变表明其具有“免疫逃逸”的潜在特征，也存在对疫苗产生抗药性的风险，但需要进一步的研究来证明2,3。这不禁让人们对这位VOI新成员多了一份警惕，它会不会像Delta变异株一样，在不久的将来从VOI “升级”为“关切变异株（VOC）”呢？
让我们来分析一下Mu变异株都有哪些特征，我们又该如何应对。
图片来源：https://pixabay.com/users/mattthewafflecat-4607220/
Mu变异株的主要突变有哪些？
刺突（spike，S）蛋白是监测新冠病毒（SARS‐CoV‐2）突变的主要目标，因为它介导SARS‐CoV‐2与宿主细胞受体的结合，负责侵入宿主细胞，其突变直接影响病毒的生物学功能。先前对变异株的监测发现，SARS‐CoV‐2的S蛋白发生氨基酸突变，特别是受体结合区或单克隆抗体结合位点氨基酸突变可引起病毒的传播力和致病性改变以及部分免疫逃逸4。
对Mu变异株的序列分析发现，其S蛋白较野生型病毒发生了多处突变（包括N端结构域的I95I、Y144T和Y145S突变，受体结合结构域的R346K、E484K和 N501Y突变，S1/S2剪切位点的P681H突变和146N插入突变）5，其中E484K、N501Y和P681H是先前在VOC（Beta、Gamma、Delta）中检测到的突变；这些突变致使变异株传染性增加或发生免疫逃逸4。
SARS-CoV-2的S蛋白重要突变生物学特性4
图片来源：论文截图（侵删）
Mu变异株的这些突变会使新冠疫苗丧失保护力吗？
目前有关新冠疫苗对Mu变异株的效果的数据较少，仅有少数体外中和试验的研究。
一项研究6应用新冠肺炎康复者（n=8）和mRNA疫苗BNT162b2接种者（n=10）的血清对含有Mu或其他VOC/VOI S蛋白的假病毒的中和能力进行检测，以评估Mu变异株对SARS-CoV-2感染和疫苗诱导抗体的敏感性。结果显示，以对野生型毒株的中和能力为对照，新冠肺炎康复者血清对各VOC/VOI的中和能力均表现出不同程度下降，其中对Mu变异株的中和能力下降12.4倍（P=0.0078）。
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此外，与对野生型毒株的中和能力相比，BNT162b2接种者血清对Mu变异株的中和能力下降7.6倍（P=0.0020）。
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这些数据表明，Mu变异株对SARS-CoV-2自然感染和BNT162b2诱导的抗体表现出明显的抵抗性，而且其对康复者血清中和抗体的抵抗性显著高于目前被认为最具抵抗性的Beta变异株（P=0.031），说明其免疫逃逸能力较其他已知变异株更强。更强的免疫逃逸能力可能使Mu变异株部分逃避人们通过自然感染或疫苗接种获得的免疫力，这也是WHO密切关注它的重要原因。
尽管如此，这并不意味着新冠疫苗对Mu变异株无效。
意大利一项研究7应用BNT162b2接种者（n=37）血清对感染者体内分离的Mu新冠病毒变异株进行了中和试验。结果显示，尽管BNT162b2疫苗对Mu变异株的中和作用低于野生型毒株，但所有血清样本都有效地中和了Mu变异株，表明BNT162b2对Mu变异株的中和作用依然很强。
BNT162b2接种者血清对野生型新冠病毒和Mu变异株的中和作用
图片来源：论文截图（侵删）
因此，即使Mu变异株有更强的免疫逃逸能力，但也不能完全逃脱新冠疫苗的围捕。面对Mu变异株，新冠疫苗依然能战！
疫苗接种依然是现阶段对抗新冠病毒最有力的手段
毋庸置疑，新冠疫苗在新冠疫情防控中发挥着不可替代的重要作用。尽管新冠病毒不断变异，但到目前为止，新冠疫苗的表现未曾让人失望，尤其是mRNA疫苗BNT162b2。即便是在真实世界研究中，BNT162b2对Alpha、Beta/Gamma、Delta等突变株引起的症状性感染的保护率也都超过80%8-10；而对住院或死亡等严重不良结局的保护率则更高：接种7天或14天以上对Alpha、Beta/Gamma导致的住院或死亡的保护率均达到95%以上8，且接种20周后对Delta导致的住院和死亡的保护率仍分别高达92.7%和90.4%11。
mRNA疫苗BNT162b2对新冠病毒感染强大的保护力除了源自其迅速引发高效的体液免疫外，更突出的是其能同时诱导产生强烈的细胞免疫。BNT162b2 临床Ⅰ/Ⅱ研究中诱导免疫应答相关数据显示，BNT162b2可迅速引起强烈抗体反应，最早可在接种第一剂12天快速发挥保护效力，在接种第二剂后7天完全发挥保护效力，接种者血清中和抗体几何平均滴度比在新冠肺炎恢复期患者血清样本中观察到的抗体平均滴度高3.3倍，且BNT162b2引发的免疫反应中和了含有22种不同新冠病毒变异株S蛋白的假病毒。此外，第二剂接种7天后，能引起强烈的TH1介导的CD4+与CD8+ T细胞免疫应答，且整个观察期间（第二剂接种后9周内）都可检测到该反应12。另一项研究也发现，第二剂BNT162b2接种1周后即有较强的抗体反应，大部分（87%）的BNT162b2接种者在第二剂接种12周后出现了S蛋白特异性记忆T细胞反应13。这些数据说明 BNT162b2同时诱导了强烈的T细胞反应，mRNA疫苗对新冠病毒产生显著抵抗的长期作用不仅依赖于体液抗体反应，也依赖于细胞免疫作用。
面对不断变异的新冠病毒，以及随时间延长可能出现的疫苗效果下降，除积极推进常规新冠疫苗接种外，一些新的疫苗接种策略受到了广泛关注，比如接种加强针及采用不同技术路线的疫苗进行序贯免疫。
同种疫苗加强针
为应对Delta变异株的猛烈攻势，7月30日，以色列批准在完全接种超过5个月的≥60岁人群中接种第三剂BNT162b2疫苗进行加强免疫14。美国FDA也于8月12日批准了特定免疫功能低下人群接种第三剂mRNA疫苗的紧急使用授权15。我国也正在推动针对高风险人群的新冠疫苗加强针接种计划，目前已有部分地区宣布从9月开始启动加强疫苗的接种16。
同种疫苗加强针的实际效果如何呢？8月31日发表在预印本平台MedRxiv的一项以色列回顾性研究17发现，与常规两剂方案相比，第三剂强化免疫后7-13天，预防感染新冠病毒的边际有效率可达48%-68%；强化免疫后14-20天，有效率增加到70%-84%。9月15日发表于新英格兰医学杂志关于以色列第三针BNT162b2加强针的保护力数据（2021年7月30日至8月31日）显示，在≥60岁人群中，接种BNT162b2加强针的确诊感染率比接种两针疫苗者低11.3 倍，重症病例发生率低19.5倍18。此外，对以色列近期11000多例新冠病毒（以Delta为主）感染者的病毒载量进行分析发现，与接种两针BNT162b2 6个月突破性感染者病毒载量相比，接种BNT162b2加强针20天内可以迅速降低突破感染者4倍以上的病毒载量19。同时，灭活疫苗加强针临床试验也显示，第三剂灭活疫苗加强针可引发快速、强烈和持久的体液应答，初步证明了三剂灭活疫苗接种方案的可行性20。由此可知，加强针在短期内可扭转疫苗保护效果随时间的衰弱，迅速提高免疫水平，增强对新冠病毒感染的保护力，而其长期有效性还有待进一步监测。
序贯免疫
除接种同种疫苗加强针外，采用不同技术路线新冠疫苗进行加强免疫的方式(即序贯免疫)也已得出了研究结果。序贯免疫通过不同技术路线疫苗的不同抗原展现形式，诱导产生更加平衡和全面的免疫反应，先前已在其他疾病疫苗（如脊髓灰质炎疫苗）的使用中积累了一定经验。对于新冠疫苗，腺病毒载体疫苗序贯mRNA疫苗是目前研究较多的序贯方案。
研究发现，不同技术路线疫苗的免疫原性不同，提示接种不同技术路线的新冠疫苗可能会使人体产生更强的免疫反应21。一项随机对照研究发现，ChAdOx1-BNT162b2序贯免疫诱导的IgG几何平均浓度较ChAdOx1- ChAdOx1接种方案更高（12906 vs. 1392，ELU/ml），T细胞反应几何平均数也更高（185 vs. 50，SFC/106 PBMC）22。另一项随机对照研究结果也显示，与接种两剂ChAdOx1疫苗相比，首剂接种ChAdOx1疫苗后第二剂接种BNT162b2疫苗可诱导更强的免疫应答，抗体中和能力更强，而且安全性良好23。一项纳入26例接受ChAdOx1-BNT162b2序贯免疫的受试者的研究发现，该接种方案诱导了强烈的体液免疫和特异性T细胞反应，所有受试者的血清对Alpha、Beta、Kappa等多种变异株均产生强烈的中和作用，且无严重不良事件24。
因此，序贯免疫或许是同种疫苗加强针或开发新疫苗以外的一种有效应付新型变异株的策略。
新冠病毒不断变异导致全球疫情反复，给抗疫带来新的挑战。就现阶段而言，接种新冠疫苗仍是防控疫情的重要手段，尽管对预防部分变异株感染的效果有所下降，但仍能提供一定的保护作用，尤其是对重症或死亡的保护率并未下降。面对病毒的不断传播及不断产生的新变异株，普遍接种“加强针”可能只是早晚的问题。另外，序贯免疫也是对抗新冠病毒的另一条光明之路，值得进一步研究和推广应用。
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