同情用药制度的完善及法律风险防控探析

2021
09/30

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强相银-圣银律师
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同情用药内涵、争议及其适用条件。

 —以《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法(征求意见稿)》为视角

浙江圣银律师事务所   强相银

浙江鼎和律师事务所   肖  环

[内容提要]新型冠状病毒肺炎(2019-nCoV)爆发以来,肺炎患者一直苦于没有通过国家药物审批上市的有效治疗药物。2020年1月31日,《新英格兰医学杂志》报道了美国首例新型冠状病毒肺炎患者成功治愈的案例,让在研药物“瑞德西韦(Remdesivir)”走向“神坛”,被网友戏称为“人民的希望”。但该药物尚处于临床试验阶段,并未通过国家药物审批上市,按常规流程无法投入到临床治疗上,因此,同情用药的呼声极高。但是,我国同情用药制度尚未完全建立,关于该制度的专门性规定《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法(征求意见稿)》(以下简称“征求意见稿”)虽已公开征求意见,但并未正式生效实施。新型冠状病毒肺炎的爆发,也暴露《征求意见稿》缺陷和不足,笔者试图以《征求意见稿》为视角,对于同情用药制度申请主体、收费、用药评估、审批机构、审查标准、审查时间等方面提出建议,并对同情用药制度的相关法律风险防控做一探析。

[关键词]同情用药 内涵争议 制度尝试 完善 风险防控

一、同情用药内涵、争议及其适用条件

同情用药(Compassionate use),又称为“扩展性使用”(Expanded Access)、拓展性临床试验,根据《中华人民共和国药品管理法》(下称“药品管理法”)第二十三条之规定,“同情用药”是指对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药物,经医学观察可能获益,并且符合伦理原则的,经审查、知情同意后可以在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者。“同情用药”体现的是一种人道主义原则,即是对生命的关怀和尊重。通俗地说,“同情用药”是突破国家药品管理制度中药品临床使用的常规程序,在当前没有有效救治方案的情况下,对面临生命风险的危重患者的一种非常态的、紧急的用药,目的是希望最大限度救治病患。[1]

美国是最早建立同情用药制度的国家,自20世纪70年代开始,美国FDA一直致力于同情用药制度的建立与完善。据《联邦食品药品化妆品法》第561条规定,当同情用药申请符合下列条件时,FDA可以批准该申请:①患者患有严重的或直接危及生命的疾病,没有其他可比的、有效的替代疗法来诊断、监测或治疗该疾病……。可见美国的同情用药制度与《药品管理法》相比,适用患者的范围还包括患有严重疾病的患者。

我国《征求意见稿》第三条:“拓展性临床试验的目标人群是患有危及生命或严重影响患者生活质量需早期干预且无有效治疗手段的疾病的患者”。可见《征求意见稿》与《药品管理法》相比较,适用患者的范围也更宽泛,还包括严重影响患者生活质量需早期干预的患者。

笔者认为,一方面 “严重性”、“严重影响患者生活质量”很难有统一的尺度来进行衡量,适用上务必会引起争议;另一方面,该“范围”过于宽泛,仅患有严重疾病或严重影响患者生活质量,但未危及到患者生命的患者没有同情用药的迫切性、必要性,此类患者完全可以待临床试验完毕后用药或者通过附条:件批准等程序用药。所以,笔者认为我国新修订《药品管理法》对于同情用药的定位最为准确。

根据《药品管理法》第二十三条之规定,笔者认为我国同情用药至少需要满足以下几项条件:

1、适用对象上应仅限于患有“严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病”的患者;

2、同情用药的药物应当“正在开展临床试验”,即该药物已经获得我国临床试验审批并已处于临床试验阶段;

3、还应当满足“经医学观察可能获益,并且符合伦理原则”的必要条件。也就是说,在适用同情用药制度时,应从临床医学的角度进行同情用药的风险评估,确保药物治疗的潜在风险小于疾病发展所带来的风险,并且同情用药符合临床试验的伦理原则。

二、我国同情用药制度的尝试

同情用药制度在我国起步较晚,可能与西医我国发展时间较短有关,2017年以前鲜见有理论、学术讨论和媒体报道,更未有任何相关法律、法规、政策的规定。

2017年10月8日,中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》中引入了“支持拓展性临床试验”的意见,这是我国首次在正式文件中使用同情用药的概念。

2017年12月13日、12月20日,国家食品药品监督管理总局药品审评中心分别组织起草了《临床急需药品有条件批准上市的技术指南(征求意见稿)》、《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法(征求意见稿)》向社会公开征求意见。

2019年8月26日通过新修订的《中华人民共和国药品管理法》,并于同年12月1日起施行,第二十三条规定:“对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药物,经医学观察可能获益,并且符合伦理原则的,经审查、知情同意后可以在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者。”虽然仅仅是原则性的规定,但这是我国首次正式以法律规定的形式确定了同情用药制度,为同情用药制度的合法化奠定了基石。

2020年1月15日,《药品注册管理办法》经国家市场监督管理总局2020年第1次局务会议审议通过并公布,于2020年7月1日起施行,第五十九条至第六十七条规定药物上市注册的突破性治疗药物程序、附条件批准程序,虽然表述上不是“扩展性同情使用临床试验药物”、“同情用药”,但实质并无二致,上述规定确定我国药审中心对于申请同情用药审批的程序性规定,使得同情用药制度完整落地向前大大地迈了一大步。

上述规定中,《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法(征求意见稿)》系唯一专门性规定,对于同情用药的患者准入范围、基本要求、申请与审批等作了详细、完备的且具有实操性的规定。随着新修订的《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》出台并生效,《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法》必将正式进入我国医药管理的历史舞台。但是,同情用药制度毕竟在我国是首次尝试,笔者认为尚有不尽完毕之处,且在实施的过程中药品注册申请人、临床试验机构、监管机构等潜在诸多的法律风险。

三、关于完善我国《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法(征求意见稿)》之建议

(一)同情用药申请主体过于单一,应进一步扩展医方启动同情用药申请的程序

《征求意见稿》第五条规定:“注册申请人需向国家食品药品监督管理总局药品审评中心(以下简称药审中心)申请开展拓展性临床试验,获得批准后方可实施”。根据该条款规定,在我国实施同情用药的申请人非病人、非医生,而是药品注册申请人。

该条款虽然严谨,值得肯定,避免了患者在求生冲动下的盲目和冒进。但注册申请人通常情况下满足其临床试验的样本数量后,一般不会主动寻找或者不知道患相同疾病的患者,导致部分患者并不能进入药物临床试验;另一方面,患者对同情用药的相关知识匮乏、信息上的不对称,也导致没有作出同情用药的申请,所以,有必要建立医方申请通道,以弥补不足,笔者建议流程如下:




 

同时,当药品的注册申请人作出不同意申请的亦应免于其承担任何法律责任,避免限制注册申请人意识表示的自由。

临床医生无论是对于患者的疾病、进入临床试验的药物及临床上使用的已经审批上市的药物等具有专业上的认知,建立医生通道的优势在于可以进一步拓展同情用药的使用范围,理性用药,让更多的患者获得救助的机会。

(二)关于同情用药的收费问题,允许药品注册申请人可以收取适当的成本费用

《征求意见稿》第十三条规定:“在拓展性临床试验期间,原则上不允许注册申请人对临床试验用药物收费”。

笔者认为该规定仅单纯参照药物临床试验的规定作出,甚为不妥。虽然,同情用药制度是药物临床试验的延伸,但在其根本目的和药物临床试验有着本着的区别,药物临床试验是注册申请人为实现药物上市的目的而开展的,药物一旦上市进入临床使用以后,其即可能获得巨大的经济利益,前期投入的药物、人力等相应的成本是其必要的支出。但是,同情用药制度其根本目的在于治疗患有严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的患者,对于患者而言可能获益,但是对于注册申请人而言,如果不收取费用任何费用,会增加资金、人力等成本的支出,而且在同情用药制度当中,有部分属于不符合临床试验入组标准或者排除标准而不能参加药物临床试验的患者,该类患者或者类似患者用药失败风险可能会更高,那将进一步加大临床试验药品通过药审中心审批后上市难度,严重者甚至存在企业因此而破产倒闭的风险。所以,一味的参照临床药物试验不允许注册申请人收费,将会严重打击了药品注册申请人的积极性,患者也可能面临无药可用的地步,同情用药制度无异于一纸空文。

因此,为保障药品注册申请人的积极性,保障患者的利益,应允许申请人不以盈利为目的,收取适当的成本费用,而不是以“不收费为原则、收费为例外”。

(三)引入医生评估、研究者评估双重评估机制,作为注册人向药审中心申请同情用药的前提条件

同情用药制度不同于药物临床试验,药物临床试验是在自愿的原则的基础之上选取被试验的对象,选取被试验者也就是所谓的样本,其数量需符合统计学概率的要求,样本一旦达到特定的数量其余药物临床试验的申请者将无法参与试验。而同情用药制度则是人数不特定,且部分患者因不符合试验入组/排除标准而不能参加新药注册临床试验的,所以也带来了不确定的风险性,甚至风险巨大,对于药审中心的审批工作也带来潜在的风险,基于这种风险性有必要建立一套更完备的制度尽可能将这种风险发生可能性降到最低。

药审中心是行政机关,对于患者的疾病临床医生最为熟悉,对于试验药品的特性研究者最为清楚,作为行政机关的药审中心及其工作人员无论是经验、专业知识、对具体疾病的分析、判断、用药后的预测等很难达到临床医生和研究者的水平,况且同情用药制度药物临床试验相比存在更大的潜在风险。所以,笔者认为应秉承更加严谨的态度来决策对患者进行同情用药,仅由临床医生对患者的临床获益大于用药的风险评估明显不够,毕竟药物的研发者对于药物前期的研究相关数据,尤其是对于药物的安全性的相关数据是最为熟悉的,作为临床医生也是无法替代。根据国内外的经验,已具有一定的实践经验,如美国强生公司于2015年就宣布成立独立咨询委员会来评估绝症患者的要求等等。

因此,有必要也有现实的可能性,采用通过医生、研究者的双重评估作为注册申请人向药审中心申请同情用药的前提条件。

(四)审批主体统一由国家药品监督管理局药品评审中心进行审批,药审中心和伦理审查委员会各司其职

我国现行法律没有对“同情用药”的审批主体作出具体明确的规定,根据国内外的实践经验,对于同情用药的“审批主体”主要存在两种意见,一种认为同情用药的“审批主体”为国家药品监督管理局药品评审中心(以下简称“药审中心”),另一种意见认为同情用药的“审批主体”为伦理委员会。

我国现有成文规定:

1、《征求意见稿》第十七条:“药审中心收到申请资料后,将对资料进行审查,就是否批准……”,根据该规定,审批的主体为药审中心”;

2、《药品管理法》关于同情用药规定在其第二十三条当中,但是该规定比较笼统,仅提及“经审查、知情同意后……”并没有指明具体的机构,但是根据其上文所述关于药物临床试验之规定,此处指审查机构应该是伦理委员会;

3、《药品注册管理办法》将于今年7月1日生效,突破性治疗药物程序即是本文的“同情用药”,申请适用该程序的,申请人应当向药品审评中心提出申请……,审批的程序的主体是药审中心。

同情用药实质上是临床药物试验的拓展,笔者认为,无论是从管理上的需要,还是机构职能的上看,药审中心作为同情用药的审批主体较为合适,药审中心的职能为负责药物临床试验申请、药品上市许可申请等等的审评,准予药品注册申请人其从事特定活动、认可其资格资质,是行政审批行为;而伦理委员会是由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织,其职能为审查试验方案及附件能否通过伦理辩护,是保障患者权益的主要措施之一,但不是行政机关,不具有行政审批的职能。所以,审批主体应统一由“药审中心”进行审批,其他任何机关团体无权作出审批,作为伦理审查委员会应当在同情用药制度中发挥其伦理审查的作用,以保障患者的安全。

(五)进一步明确同情用药制度审查伦理标准

无论是新修订的《药品管理法》、《药品注册管理办法》、《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法(征求意见稿)》等相关规定当中均未对同情用药制度的伦理审查标准进行明确的规定。笔者认为,有统一的伦理审查标准,可以规范同情用药的伦理审查,避免无伦理审查、乱审查、审查不规范等现象发生,促进该制度的良性发展,也可以防范相应法律风险产生。

笔者认为可以参照《药物临床试验伦理审查工作指导原则》、《药物临床试验质量管理规范》第十二条关于伦理审查应保障受试者权益的角度的各项审查事项进行的伦理审议并出具相应的伦理审查书面意见,对此应当予以明确,便于伦理审查制度的规范执行。

(六)缩短审批时间,增加申请延期的规定

我国《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法(征求意见稿)》第十八条的规定:“药审中心应在30天内完成审评...... ”,虽然30天时间并不长,但据有关报道,2020年这次新型冠状病毒性肺炎死亡病例中从患者发病至患者死亡时间平均为14天,很明显在30天内完成审查的效率是远远不能满足临床上的需求,会出现审查未完成患者已经死亡的尴尬局面,更谈不上给患者用药。

进一步剖析其流程,在基于同情用药制度给患者使用药物之前,临床医生需先评估患者的临床获益超过潜在风险、取得在临床试验用药物的安全性和有效性的数据、将风险告知患者并由患者签署知情同意书等等环节,上述环节的时间并未计算入药审中心评审的30天期限之内,所以其总时间极可能会在30天以上。

所以,笔者认为《征求意见稿》第十八条的规定对于患有严重影响患者生活质量需早期干预且无有效治疗手段的疾病的患者的情况可以适用,但是对于同情用药制度所保护的患者存在危及生命等紧急情况,那么该制度和患者所面临的这种紧迫的需要将存在严重的冲突,如新冠肺炎当中的部分患者。因此,有必要在保证患者安全的前提下缩短审批流程。笔者建议可适当缩短审批时间如15天、20天,如上述期间内无法完成审批的可申请延期审批的规定。

四、拓展性同情使用临床试验用药物法律风险防控之探析

虽然,我国《药品管理法》对于同情用药制度仅作一比较简单的原则性的规定,《药品注册管理办法》也尚未生效,《征求意见稿》公开征求意见后未见正式公布生效,我国实践当中更也无同情用药的先例,但同情用药制度完全落地已经是大势所趋,尤其是本次新型冠状病毒肺炎,至笔者完稿之日仍未有明确有效且进入《国家基本药物名录》之药物使用,大大的加快了同情用药制度的进程,此时有必要更有意义对同情要药制度法律风险防控进行研究,但国内至目前为止也鲜有关于同情用药制度法律风险防范的相关文献可考,笔者试对同情用药制度法律风险防控作一探析,望能起到抛转引玉的作用,笔者认为对同情用药制度法律风险防控应从以下方面进行:

(一)、加强法律风险防范意识,用药前充分评估,守好第一道防线。

同情用药“同情”是给药的初心,给患有危急生命患者带来新的希望,但是作为同情用药的实施者—临床医生、研究者,还是监管者药审中心,必须非常清醒的认识到同情用药是与药物临床试验是有着本质区别的两种制度,其制度的特点决定了其潜在风险,包括法律风险、医疗风险等远在药物临床试验之上,需要有更加审慎的风险防范意识。在同情用药之前充分评估将是首要任务,对于评估笔者认为应当从以下几方面进行评估:



(二)、履行充分的告知义务、保障患者知情同意权是防范法律风险的第二道防线

告知义务在我国《侵权责任法》、《医疗纠纷预防和处理条例》等均进行了相应的规定,是法定义务。告知义务要求医务人员有义务将患者的病情、诊疗措施等告知患者的义务,既是医务执业道德的要求,也是国际上通行做法,并衍生至同情用药中,其目的在于使同情用药患者自身进行对病情、诊疗措施、所使用的药物、可能产生的风险等有一个清晰准确的认识、判断、选择。在司法实践中,因告知问题引发的医疗纠纷诉讼不在少数,据医学会统计,因为告知不到位而引起的纠纷占到70%。[2]

因此,履行告知义务、保障患者的知情同意权可以很大程度上减少此类纠纷的发生,基于同情用药充满了更多的不确定性,更应充分、详细、全面,患者及其家属在充分的认知的基础上,更加客观地看待“同情用药”,勇于承担可能的风险,减少纠纷的产生。

(三)、有效发挥伦理审查委员会的作用,尽职的审查是守好法律风险防控的关键环节

“同情用药”的重中之重是患者的权益必须得到充分保护。无论药品注册申请人、临床试验机构、药审中心都必须注意到,一方面,接受“同情用药”的患者很多都是特殊群体,其中部分患者属于不符合临床试验入组标准或者排除标准的个体;另一方面,药物系临床试验产品,治疗的效果和风险具有不确定性。因此,在这种情况下,药品注册申请人、临床试验机构必须在伦理上有更充分的考量。伦理委员会其作用在于审查“同情用药”是否符合伦理道德标准,保证受试者自愿参并被告知足够的信息,理解并签署知情同意书,以保护受试者的安全、健康和权益;同时,负责审查扩展性临床试验方案,审核和监督研究者的资质,监督扩展性临床试验开展情况并接受监管部门检查。北京大学医学人文研究院教授丛亚丽认为,必须强化对患者的告知程序,不要让签署知情同意书变成一种形式。[3]笔者认为充分发挥伦理委员会的作用,可以有效防范相应的法律风险的产生,对于患者的权益保障有着积极并且有效的作用。

(四)、规范的诊疗流程是防范法律风险的坚实基础

    我国《侵权责任法》第五十七条规定:“医务人员在诊疗活动中未尽到与当时的医疗水平相应的诊疗义务,造成患者损害的,医疗机构应当承担赔偿责任”,而是否尽到与当时的医疗水平相应的诊疗义务的关键是诊疗过程符合法律法规、诊疗常规的要求,通常情况下,只要医务人员的诊疗行为符合法律法规、诊疗常规,医方无需承担相应的法律责任。诊疗常规主要包括:临床诊疗指南、临床技术操作规范、专家共识、临床路径等等,总结了我国临床专家的多年实践经验的基础之上,凝结了我国老、中、青三代医务人员的智慧,同时吸纳了询证医学证实了的医学科技进展。同情用药使用的药物为临床试验之药物,药物治疗相关的疾病之前,仅仅进行了成药性研究、临床前研究等,对药物的理化特性、药代、毒性、药效等等进行相应的研究,并没有经过多年的临床实践和询证医学的证实,其使用更多的是一种在体外细胞等实验的基础上的尝试或者试用,确无也不可能有诊疗常规可以遵循。但是作为医务人员绝对不能忽视的是,除了对试验药物使用之外的,其他有关疾病的诊疗规范、护理常规、告知义务、知情同意等等,并不因为使用临床试验药物而束之高阁,只有做到认真贯彻执行法律法规、诊疗常规对医务人员的要求,患方的健康、生命安全才能得到最大程度的保障。

(五)、权责明确

同情用药制度能否成功有赖于药品注册申请人、临床试验机构、药审中心三方各司其职、相互配合,并且是否开展“同情用药”,需要各方充分权衡利益与隐患。

笔者认为在“同情用药”中参与者的权责如下表:



责任往往伴随风险的产生,如果系药品质量问题,应由企业负责;如果是药品使用不当或者诊疗过错导致不良反应发生,临床试验机构要承担相应法律责任。

为避免不良反应或者恶性事件发生,药品注册申请人和临床试验机构相互推诿责任,笔者建议药品注册申请人和临床试验机构就责任界定提前进行协商并形成协议,即明确双方责任,又可将双方的行为限制在特定范围之内,有利于扩展性临床试验的有序开展,防范法律风险产生。

6、药审中心做好监督作用

作为行政机关的药审中心虽然不直接参与到扩展性同情使用临床药物试验当中,但其行为机关可以依职权通过审批、稽查等方式监督药品注册申请人、临床试验机构,如:对拓展性临床试验进行全链条的稽查,严防数据造假,保证试验数据真实;对临床试验机构及其人员的资质进行审查;对伦理审查是否充分、是否是基于患者的真实意思表示、对用药的风险有无充分的认知等进行审查,避免因伦理问题所产生的法律风险,推动新治疗手段的临床应用。

五、结语

本文以《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法(征求意见稿)》为视角进行剖析,借以希望“《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法》”能够在此次疫情的影响下能够进一步完善并正式生效实施,同时,对运用同情用药制度中所面临的法律风险防范做一探析,笔者希望“《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法》”正式生效实施后,作为同情用药的参与者注册申请人、临床试验机构、药审中心能够积极有效的落实好法律风险的防控工作,保障患者知情同意权,保障同情用药工作的有序进行,更保障同情用药制度在我国良性发展,让更多的企业和临床试验机构积极参与到同情用药中,使更多患者群体及早获得救助的机会。


[1]泰和泰律师2020年2月9日,https://mp.weixin.qq.com/s/cBBQeONIJmLsTd6rezmT-Q

[2] 搜狐 潘勇《知情同意权和医疗告知义务》,http://pany72.blog.sohu.com/156689315.html

[3]中国医药报,《“同情用药”制度建立提上日程》http://epaper.cnpharm.com/zgyyb/html/2018-01/02/content_573614.htm?div=-1


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关键词:
法律,防控,风险,制度,用药,药品

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