CML慢性期一线治疗之争：TKI，一代还是二代？

进入21世纪后，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现彻底改变了慢性期（CP）慢性粒细胞白血病（CML）的治疗现状。在TKI出现之前，干扰素α是CP CML的标准治疗，但中位生存期仅有5-6年。随着TKI的问世，CML的10年累积生存率已经由20%骤增至80%，部分CP CML患者甚至可以达到接近正常人的寿命。

众所周知，首个出现的TKI是伊马替尼，它2001年获批治疗干扰素α治疗失败的CML，并于2003年获批用于CP CML一线治疗。

伊马替尼出现之后不久，基于不同的前瞻性研究(DASISION、 ENEST 和 BFORE)，二代TKI达沙替尼、尼洛替尼和博舒替尼也陆续上市。这些二代TKI的研究都是以伊马替尼400mg QD作为对照，但均未证实较伊马替尼有显著的生存获益。

基于此，ESMO和NCCN指南均建议，应基于患者风险评分、年龄和合并症等因素，选择合适的治疗方案。

因此，CP CML的一线治疗方案哪个最优？总的来说，这个问题目前尚有争议。

2020年发表的一项META分析探索了上述问题，分析发现二代和三代TKI（达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼和帕纳替尼）在临床结局优于伊马替尼，但同时也增加了毒性。因此META分析的作者认为，CP CML一线治疗的选择应考虑患者年龄和合并症，建议无合并症的患者应选择二代TKI作为初始治疗，而对于老年或有合并症的患者初始治疗应首选伊马替尼。特别需要注意的是，三代TKI并未获批CP CML一线治疗指征，也无相关建议。

基于上述研究的回顾，美国托马斯杰弗逊大学Xia Bi、Sabarina Ramanathan和 Gina Keiffer回顾了当前的文献，呈现二代TKI是否可作为CP CML初始治疗的争议。本文9月发表于Frontiers in Oncology杂志。

CP CML初始治疗使用伊马替尼

作为首个TKI，伊马替尼较传统治疗可以显著提高CCyR率，也降低了进展到急变期或加速期的风险，超过10年随访的研究也证实了93%的患者可以获得MMR，63%的患者获得MR4.5，并且OS率高达83.3%，具有显著的长期疗效。

虽然二代TKI提高了至缓解时间和缓解深度，但它们从未在PFS或OS优于伊马替尼，例如尼洛替尼VS伊马替尼的OS为92% VS 92%，达沙替尼VS伊马替尼的OS则为91% VS 90%。并且根据疾病风险分层也未证实尼洛替尼和伊马替尼有生存差异。

此外，虽然大剂量尼洛替尼（400mg QD）的OS和PFS有优势，但这一剂量下也出现了无法耐受的心血管毒性，因此仅适用于加速期CML。

与尼洛替尼类似，BFORE研究中博舒替尼较伊马替尼在EFS无差异，OS率也接近（94.5%和94.6%）。

除了未改善OS，二代TKI较伊马替尼的毒性也更高。所有TKI都可导致血细胞减少和胃肠道不良反应，但在临床实践中伊马替尼多为轻度且可控，而新的TKI则会带来更多了早期和晚期严重不良事件以及≥3级不良事件，从而导致治疗中断。

另外，二代TKI可明显增加血管闭塞事件(vaso-occlusive events , VOEs)风险。一项分析了>3000例患者的META分析发现，二代TKI的血管闭塞事件为5.8%，伊马替尼仅有1%，其中尼洛替尼和达沙替尼的VOE显著高于伊马替尼，优势比(OR)分别为3.45和3.86。

最后，选择一线治疗策略时还应考虑治疗本身的医疗花费和治疗不良反应的花费，以及监测需要的费用。美国和日本的成本-效益分析模型认为，初始治疗伊马替尼治疗的费用低于二代TKI，即使考虑了2年DMR时停药的因素。

总的来说，虽然维持深度和长期分子学缓解仍是CML治疗的目标，但CML治疗的最终目标应是帮助患者生活的更久且更好。对于这一目标，伊马替尼在足够长的随访中都证实了可以带来长期生存，同时其耐受性也优于二代TKI。

此外，伊马替尼的可及性也高于二代TKI，虽然获得无治疗缓解的患者更少，但伊马替尼较二代TKI的花费也更低。

当然不可否认，二代TKI仍是进展后或无法耐受伊马替尼患者非常有效的二线治疗方案，几乎半数的患者可以达到完全细胞学缓解。

一代TKI伊马替尼和二代TKI达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼均已获批用于慢性期慢粒的初始治疗，也就带来了问题，哪个TKI最适合作为初始治疗？

虽然二代TKI较伊马替尼没有PFS或OS获益，但它们在一些临床疗效的次要终点还是有优势，包括高缓解率和深度缓解，以及降低进展到急变期或加速期的风险。

因为二代TKI较伊马替尼没有PFS或OS优势，当医师选择初始治疗的TKI时，应考虑患者合并症以及获得无治疗缓解的重要性，尤其是有生育意愿的患者。

本文作者建议，对于年轻且有生育意愿的CML患者，以及中高危患者，应选择二代TKI作为一线治疗，而伊马替尼更适合中低危、高龄、存在合并症的患者。

当然，患者支付能力也非常重要，因为CML可能需要终生治疗。

整体而言，伊马替尼仍是全球范围内最常用的TKI，尤其是其在低费用、高可及性和熟悉程度有明显优势。

不管哪个TKI作为初始治疗，如果想确保治疗成功，都必须保证患者依从性、密切监测疾病缓解、无法达到治疗里程碑患者迅速更改治疗策略，以及密切监测不良反应。