第2款英夫利西单抗类似药获批，自免赛道投资几何

  9月28日，海正药业旗下博锐生物宣布其自主研发的靶向肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的人鼠嵌合型单克隆抗体——注射用英夫利西单抗（安佰特）于9月24日获NMPA批准上市，用于治疗类风湿关节炎、成人及6岁以上儿童克罗恩病、瘘管性克罗恩病、强直性脊柱炎、银屑病和成人溃疡性结肠炎。   2021年可谓我国英夫利西单抗生物类似药的元年，仅在第三季度便诞生了两款生物类似药。英夫利昔单抗生物类似药的上市将会给市场带来哪些变数，本文将一探究竟。 

  类克：坠落专利悬崖 

类克（Remicade）是强生公司研发的一款人鼠嵌合型单克隆抗体，在美国和欧洲已上市超过20年。类克可与TNF-α的可溶形式（sTNF-α）和跨膜形式（tmTNF-α）以高亲和力结合，抑制TNF-α与受体结合，从而使TNF失去生物活性，半衰期达8-9.5天。  

图：类克结构 数据来源：强生 

上市后，类克的全球销售额一路高歌猛进，并于2014年实现92.4亿美元的峰值销售额。但是，近年来生物类似药的相继上市对类克的销售额造成了巨大的冲击，如辉瑞/日本化药的英夫利西单抗类似药Inflectra于2013年9月在欧洲获批上市、2016年2月在美国获批上市、三星的英夫利西单抗生物类似药Renflexis于2017年4月在美国上市。2020年，类克的全球销售额仅37亿美元，较峰值销售额已跌去近60%。而在强生2020年财报中，强生公司更是直言不讳，表示TNF-α大分子持续衰落将会是未来趋势，乌司奴单抗、戈利木单抗、古塞奇尤单抗正扛起公司自免领域的大旗。  

图：类克全球销售额 数据来源：强生

 2007年，类克在国内获批上市。与修美乐、恩利等TNF-α抑制剂相比，类克上市时间较早，享受了一定的先发优势，因此销售额远超修美乐和恩利。2019年，类克降价66.8%纳入医保，价格由6047元/100mg降至2007元/100mg。纳入医保后，类克的销售额并未出现明显放量。该现象的出现一方面在于阿达木单抗、托珠单抗、依那西普等自免药物均相继纳入医保，惨烈的价格战削弱了赛道的空间；另一方面，类克原本的市场份额较大，医保以量换价的逻辑难以适用。   

英夫利西单抗生物类似药： 大战一触即发 

目前，我国已有两款英夫利西单抗生物类似药获批上市，分别为迈博药业的类停和海正药业的安佰特。此外，嘉和生物已于2020年10月递交了英夫利西单抗生物类似药GB242的上市申请，有望于2021年四季度上市。   迈博药业的类停（CMAB008）于2021年7月获NMPA批准上市。与已上市的其他抗TNF-α药物相比，类停拥有更强的TNF-α亲和力和糖基化特征，起效迅速、疗效持久、给药间隔长且无超敏反应。   海正药业的安佰特（HS626）于2021年9月获NMPA批准上市。安佰特按照生物类似药指导原则开发，药学、非临床以及临床试验对比研究结果均与类克高度相似。   表：我国英夫利昔单抗生物类似药竞争格局

随着生物类似药的相继入场，我国英夫利西单抗竞争趋于激烈。目前类停和安佰特的价格尚未公布，但笔者认为定价或在类克售价的80%-90%左右。以阿达木单抗作为参照，原研修美乐降价83.02%、以1240元纳入医保后，首款上市的阿达木生物类似药（格乐立）定价为1160元/支，价格为修美乐的90%。随后上市的阿达木单抗生物类似药进一步让利，海正药业的安健宁、信达生物的苏立信均报出1150元/支的售价。而略微落后的汉达远（复宏汉霖）售价更是低至899元。不难发现，上市的先后决定了定价的高低，往往先发者拥有更佳的定价权。   对于生物类似药，从市场的角度，除了先发优势外，销售能力的比拼亦至关重要。海正药业的安健宁2021年上半年实现销售收入2.4亿元，市占率40%-45%，排名第一。安健宁后发先至超越原研修美乐和格乐立的因素较多，其中一个重要的原因为先前在安佰诺（TNF-α融合蛋白）的推广中，公司已经建立了一支强大的销售团队。目标科室相同，目标客户一致，放量可谓水到渠成。   因此，尽管本次海正药业的英夫利西单抗生物类似药安佰特上市略晚于迈博药业的类停，考虑到海正药业在自身免疫病领域的深耕与积累，笔者认为安佰特的市场份额仍有望领先于迈博药业，甚至超越原研类克，实现后发先至，占据主导市场。当然，考虑到海正已全面布局了TNF-α市场，包括阿达木单抗、英夫利西单抗及融合蛋白，这几个产品本身互为竞争，这意味着海正的销售团队必须有所取舍，阿达木单抗作为全人源的TNF-α抑制剂，安全性较高，或许是公司的销售重点。  

  警惕同质化和集采风险 

英夫利西单抗生物类似药的获批仅仅是自身免疫病领域激烈角逐的一个缩影。在三生国健益普赛大幅降价，阿达木单抗、英夫利西单抗、依那西普相继纳入医保，白介素抑制剂、JAK抑制剂不断涌现的背景下，自身免疫病赛道竞争趋于白热化。 第一代靶点——肿瘤坏死因子试图用价格的手段巩固市场份额，而第二代靶点——白介素抑制剂正凭借创新的机制和良好的疗效快速跑马圈地。但二代靶点的替代似乎是不可阻挡的，2020年乌司奴单抗全球销售额达77亿美元，持续保持较高的增速。而修美乐尽管继续蝉联药王桂冠，但停滞不前的增速预示着天花板的逼近。 国产企业目前正通过生物类似药快速切入自身免疫病领域，但须警惕扎堆风险。以阿达木单抗为例，目前已有四家企业的生物类似药获批上市；而第三款英夫利西单抗生物类似药的上市也已箭在弦上。而针对第二代靶点，相关企业亦你追我赶，百奥泰、金宇生物、丽珠单抗、海正药业的托珠单抗均处于临床Ⅲ期，生物制品许可申请在即。 除了扎堆风险外，集采风险亦是一大重要考量，在500集采目录中，重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白赫然在列，生物类似药的带量采购可能迟到，但绝不会缺席。

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专栏作者/多肉君

生物医药产业深度思考者。

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