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对心衰及继发性二尖瓣返流的预后评估——健康状态与运动功能哪个更重要？

2021

09/29

古麻今醉

A-

A+

有症状的心力衰竭（HF）患者通常在疾病特异性健康状态（症状、功能受限、被患者归结于心衰的生活质量下降）和运动能力方面存在严重的缺陷。

周阳宁等编译董榕审校

上海交通大学医学院附属瑞金医院

北部院区麻醉科

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摘要

目的：本研究旨在了解健康状态、运动能力与心衰（HF）、继发性二尖瓣返流（MR）患者长期预后独立相关的程度。

背景： 继发二尖瓣返流的心衰患者会出现健康状态（堪萨斯城心肌病调查问卷汇总评分，KCCQ-OS）和运动能力（6分钟行走距离，6MWD）受损，经导管二尖瓣修复（TMVr）后二者均改善。

方法：本研究使用了COAPT试验（604例）的数据来观察KCCQ-OS、6MWD及2年死亡率、HF住院治疗基线的相关性，并对治疗组和患者因素进行调整。我们还研究了KCCQ-OS、6MWD从基线到1月的变化与1月至2年预后风险之间的关系。探讨了KCCQ-OS、6MWD与治疗分配的相互作用。作者合并了2012年至2016年期间五家机构使用单肺通气进行肺切除手术的胸科医生协会数据库和多中心围术期小组的术中数据。他们将单肺保护性通气定义为中位潮气量≤5ml/kg（预计体重）和呼气末正压≥5 cm H2O。

结果：KCCQ-OS的平均基线是53±23分，6MWD则是240±125m。在囊括了两组测量的模型中，6MWD基线更高与2年死亡率降低相关（HR 125m:0.75，95%CI：0.61-0.92），而非KCCQ-OS。按治疗组分层时，KCCQ-OS、6MWD基线均与HF住院患者的药物治疗独立相关，但只有KCCQ-OS与HF住院患者接受TMVr治疗相关。在单独分析中，1个月的KCQQ-OS、6MWD改善与随后更低心衰住院风险及死亡风险相关，与治疗分组不相关。

结论：在心衰和继发严重二尖瓣返流的患者中，评估健康状态及运动能力可以给经导管二尖瓣修复术前、后的预后提供补充信息。（功能性二尖瓣返流的心衰患者经皮二尖瓣治疗的心血管预后评估，COAPT试验，NCT01626079）。

有症状的心力衰竭（HF）患者通常在疾病特异性健康状态（症状、功能受限、被患者归结于心衰的生活质量下降）和运动能力方面存在严重的缺陷。改善这些缺陷是多数心衰患者的关键治疗目标。因此，在包括瓣膜干预的心衰药物和器械临床实验中，健康状态（多用KCCQ进行评估）和运动能力（多用6MWD进行评估）常被认为是评价患者的结果。虽然有一些重叠，但KCCQ和6MWD之间存在重要的区别。具体来说，KCCQ是对心衰症状、心衰引起的功能限制、心衰特异性的生活质量的自我评估，6MWD是对运动能力的客观评估。此外，KCCQ是一种HF的疾病特异性指标，而6MWD可能受到其它条件的影响（如肺部疾病、关节炎、虚弱等），这些疾病可能不受心衰治疗的影响，但仍会影响预后。

许多研究显示，运动能力和健康状态对慢性心衰和经导管主动脉置换术（TAVR）、经导管二尖瓣修复术（TMVr）患者的预后很重要。但是很少有研究能同时兼顾这两项因素，检验哪种对预后和结果的影响更大。为了更好地理解这些，我们使用了COAPT试验的数据来检验心衰和继发严重二尖瓣返流患者健康状态、运动能力与关键临床结果之间的关系。

方法

实验设计：功能性二尖瓣返流的心衰患者经皮二尖瓣治疗的心血管预后评估（COAPT，NCT01626079）实验的设计和初步结果已发表。该研究是一项多中心、随机、非盲实验。将心衰和继发严重二尖瓣返流患者按1:1随机分为两组，即最大耐受的仅接受药物导向治疗（GDMT）组和GDMT联用TMVr组，并随访2年的临床事件。该研究经人体试验委员会在每个参与点批准，所有患者均提供书面知情同意书。

健康状态和运动评估：KCCQ和6MWD在基线和登记入组1月后进行评估。KCCQ包含了23个问题，评估健康状态的5方面：体力受限程度、症状、生活质量、社交受限程度和自我效能，前4项可合并成一个总体分数（KCCQ-OS）。KCCQ-OS的分值范围是0至100，分数越高表示健康状态越好。6分钟行走试验在一条30米平面走廊进行，记录患者6分钟行走的距离。用标准化的方法执行，让患者按照自己的步伐行走并按需休息。

统计学分析：KCCQ-OS和6MWD有不同的单位，这使得对结果的变化和关联强度评估变得更难。因此，我们用基线均值标准差来对数据进行标准化，并允许进行间接比较。我们计算了在1个月时两个测量的效应量（测量值变化/基线值标准差），并用该测量的基线平均值标准差表示所有的风险比。

为了探索未调整的KCCQ-OS、6MWD与预后的关系，我们根据其基线中位数水平定义了4组（中位数及以上vs中位数以下）：低KCCQ-OS/低6MWD、低KCCQ-OS/高6MWD、高KCCQ-OS/低6MWD、高KCCQ-OS/高6MWD。之后我们构建了从基线到2年的死亡率Kaplan-Meier曲线和心衰住院累积发病率曲线（不同队列被标准化到100患者年，死亡作为竞争风险）。

我们的主要分析包括4种模型：1.KCCQ-OS、6MWD基线与2年死亡风险的相关性；2.KCCQ-OS、6MWD基线与2年内心衰住院风险的相关性；3.KCCQ-OS、6MWD在1月内变化与1月至2年内死亡风险的相关性；4.KCCQ-OS、6MWD在1月内变化与1月至2年内心衰住院风险的相关性。因为模型检测基线到1月的改变，在这1月内存货的患者入组。不能进行6分钟行走测试的患者被记为0米距离。

为了检验KCCQ-OS、6MWD与全因死亡率之间的关系，我们使用了Cox比例风险回归模型把它们与基线测量进行分析：治疗分配、年龄、性别、缺血性心肌病、KCCQ-OS与6MWD的基线值以及2项倾向评分。在所有模型中，我们检测了治疗组与KCCQ-OS以及6MWD之间的相关作用。所有分析使用SAS9.4版本（SAS Institute）和R 1.2.5003版本（R Foundation for Statistical Computing）执行，统计显著性定义为双侧P值＜0.05。考虑到我们分析的探索性，没有对多次比较进行调整。

结果

患者人群： 在美国和加拿大的78个中心的614名心衰和继发严重二尖瓣返流的患者中，604例（98%）有KCCQ何6MWD的基线数据，并构成主要分析队列。平均年龄是72±11岁，35%为女性，平均左室射血分数是31±9%（Table 1）。KCCQ-OS的基线是53±23分，6MWD则是240±125米。在第一个月后的随访时，10例患者死亡，5例患者退出研究，另外67例患者未提供KCCQ和6MWD的数据。因此，1月时的队列包括了522例患者。在1月时，KCCQ-OS平均改善了10±22分（效应值0.43），6MWD平均改善了16±95米（效应值0.13）。较GDMT组而言，随机分配至TMVr组的患者KCCQ-OS和6MWD均比基线增加更多（KCCQ-OS：17±23分 vs 3±19分，P＜0.001；6MWD：31±105m vs 0±82m，P＜0.001）。

基线测量与结果： 在根据KCCQ-OS和6MWD基线中位数水平将队列进行分层后（分别是52分和240米），192例患者（32%）是低KCCQ-OS和低6MWD，109例患者（18%）是低KCCQ-OS和高6MWD，107例患者（18%）是高KCCQ-OS和低6MWD，196例患者（32%）是高KCCQ-OS和高6MWD。无论其KCCQ-OS基线评分如何，低6MWD组的死亡率都是高的，2年死亡率为45%（Central Illustration）。在6MWD基线较高的患者中，低KCCQ-OS组的死亡率略高于高KCCQ-OS组（29% vs 25%）。相比之下，心衰住院情况表现为阶梯模式，低KCCQ-OS和低6MWD组患者的年住院率最高（64.5%），之后依次是低KCCQ-OS和高6MWD组（52.5%），高KCCQ-OS和低6MWD组（49.2%），高KCCQ-OS和高6MWD组（36.3%）。

在Cox比例风险回归模型中，包括了KCCQ-OS、6MWD以及患者人口统计学和临床因素，6MWD基线与2年死亡率密切相关，KCCQ-OS基线则没有（Table2）。6MWD的基线每增加1倍标准差（125m）与2年死亡风险降低25%相关（校正HR：0.75；95%CI：0.61-0.92），与治疗不相关（P_interaction0.67）。在关节脆弱模型中，KCCQ-OS和6MWD均与心衰住院治疗风险相关（P_interaction均＜0.01）。在接受TMVr的患者中，KCCQ-OS基线（HR per SD：0.30；95%CI：0.17-0.52）与心衰住院风险下降相关，而非6MWD；而在随机分入仅接受GDMT治疗的患者中，两项指标均与心衰住院风险相关（KCCQ-OS，HR per SD：0.53；95%CI：0.40-0.70；6MWD，HR per SD：0.50；95%CI：0.38-0.67）（Table2）。

测量标准变化与结果的关联： 在根据KCCQ-OS、6MWD从基线到1月中位数水平改变进行队列分层后（分别为7.3分和4.9m），166例患者（32%）的患者为低KCCQ改变和低6MWD改变，91例患者（17%）为低KCCQ改变和高6MWD改变，94例患者（18%）为高KCCQ改变和低6MWD改变，177例患者（33%）为高KCCQ改变和高6MWD改变。4组患者2年死亡率差异无显著性（log-rank P 0.12）（Figure 1A）。相反，心衰住院与KCCQ-OS变化密切相关，低KCCQ-OS改变和低6MWD改变的心衰患者年住院率最高（60.5%），之后分别是低KCCQ-OS改变和高6MWD改变组（43.5%），高KCCQ-OS改变和高6MWD改变组（38.7%），高KCCQ改变和低6MWD改变组（34.1%）（Figure 1B）。

在1个月后仍存活的患者中，KCCQ-OS、6MWD从基线至1个月的变化均与1个月到2年全因死亡率相关。KCCQ-OS从基线至1个月每增加1标准差（23分）与2年死亡风险下降24%相关（HR: 0.76, 95% CI: 0.60-0.97）。同时，6MWD从基线至1个月每增加1标准差（125m）与2年死亡风险下降27%相关(HR: 0.73, 95% CI: 0.53-1.00)。在心衰住院方面，1个月时的KCCQ-OS与6MWD改善程度均与住院风险降低密切相关（(KCCQ- OS: HR: 0.65 per SD; 95% CI: 0.43-0.98; 6MWD: HR: 0.41 per SD; 95% CI: 0.29-0.58）（Table 3）。所有治疗分配与KCCQ-OS或6MWD改变相关性均不显著（P_interaction均≥0.08）。

讨论

在COAPT试验的心衰并继发严重二尖瓣返流患者中，我们发现疾病特异性健康状态和运动能力均能提供独立的预后信息。在只接受GDMT的患者中，较差的运动能力基线（经6MWD评估）与死亡风险增加密切相关，而较差的心衰特异性健康状态（经KCCQ评估）则不相关。然而，运动能力、心衰特异性健康状态的基线降低与心衰住院风险增加密切相关。相反，在接受TMVr治疗的患者中，6MWD仍然是与死亡风险密切相关，KCCQ（而不是6MWD）与心衰住院风险增加相关。在1个月评估时，心衰特异性健康状态和运动能力改善与较低的死亡率和住院风险相关，与治疗和患者因素无关。与仅GDMT治疗相比，接受TMVr治疗的患者更有可能表现出健康状态和运动能力的改善，从更大的效应量可以看出，疾病特异性健康状态比运动能力对变化更敏感。这些发现表明，健康状态、运动能力的基线和早期改变为心衰和继发严重二尖瓣返流的患者提供了补充信息。随着时间推移，这两项指标的改善与更好的结局相关，健康状态可能更适合于评价反馈TMVr治疗，因为它对变化的敏感性更高。

既往研究： 健康状态和运动能力对心衰患者预后的重要性已经得到很好的证实，无论是潜在的心肌病还是瓣膜性心脏病。大量研究表明，慢性心衰患者在TAVR、TMVr前低KCCQ评分与随后死亡风险或心衰住院风险相关。同样地，运动能力差（经6MWD评估）与慢性心衰和TAVR之前的患者死亡风险相关。很少有研究去检验这两个相关概念能在多大程度上提供独立的预后信息。胸外科医师协会/美国心脏病血管经导管瓣膜治疗30日TAVR死亡模型包括了KCCQ-OS和5m行走时间（步态速度测量），发现KCCQ-OS与短期死亡率相关，而非步态速度。然而，5m步行测试与其说是运动能力测试，不如说是虚弱的评估，运动冷厉最好是通过较长的步行测试进行检查（如6MWD）。另一项研究检查了TAVR后6个月预后不良的相关因素，其定义为死亡或持续健康状态不良，发现TAVR前6MWD比KCCQ-OS更重要。然而在简化版本的模型中，使用KCCQ替代6MWD后几乎没有丧失预测能力。

研究表明，在心衰特异性干预（如TMVr或TAVR）的情况下，这两项指标之间相关性至少是中等，但心衰患者运动训练后相关性较差。虽然干预不太可能导致相反的变化（如改善心衰特异性健康状态的同时出现更差的运动能力），两组措施的变化幅度可能取决于干预的性质。因此，本研究为运动能力、健康状态之间的相互关系及它们与心衰和继发严重二尖瓣返流患者预后之间的关系提供了新的见解，我们的研究结果表明这些措施都有独立的价值。

临床意义：虽然从病理生理学的角度来看我们的结果很有意思，但如何利用这些发现去改善护理是很重要的。基于我们的结果，对于心衰和继发二尖瓣返流的患者而言，运动能力可能是识别其高死亡率风险的最佳选择。COAPT试验的最近一项研究结果表明，与功能良好的患者相比，6MWD基线较低的患者预后更差。然而，治疗和6MWD之间无显著的交互作用，这表明功能较差患者从TMVr中得到类似的获益。不过考虑到他们高的1至2年死亡率，运动功能极差的患者（如6MWD＜100m）应该被告知，即使TMVr成功，他们的预后可能仍然不佳。

相反，我们的研究结果表明，健康状态可能是监测质量反应的最佳方法。尽管KCCQ在预测死亡率方面很重要，但它与心衰症状和生活质量受损更直接相关。因此，与运动能力相比，TMVr对健康状态影响更大也就不足为奇，这一点从KCCQ-OS的效应量大于6MWD中可以看出。因此，虽然在TMVr后6MWD可能会改善，但改善幅度相对较小，所以可能不是手术成功的精确晴雨表。

研究局限性： 首先，在COAPT试验中，患者的健康状态和运动能力在基线时只有中度损害，很少有KCCQ-OS＜45分的患者，不能行走的患者更加鲜有。因此，我们对将此结果推广至更加严重症状和功能限制的患者持谨慎态度。其次，我们通过治疗聊测试交互作用，但这些交互作用项可能不够强。然后，我们的研究特别关注心衰治疗获益的关键指标，即健康状态、运动能力变化与随后的死亡率、心衰住院治疗之间的关系。然而重要的是，要认识到健康状态和运动能力的改善本身就是以患者为中心的相关结果。

结论

在心衰和继发严重二尖瓣返流的患者中，健康状态和运动能力均能为预后提供独立、互补的信息。在基线时，健康状态与心衰住院风险更相关，而运动能力是远期死亡率更强的预测因素。除了在治疗前提供预后信息，疾病特异性健康状态和运动能力的早期改善也与后续更好的结局相关，无论患者接受TMVr治疗还是仅使用GDMT。这些发现表明，考虑行TMVr并告知TMVr必要性时，评估需患者的健康状态和运动能力是非常重要的。还应在早期随访中评估该手术在症状、功能能力和生活质量方面的益处，以及随后心衰住院和死亡的风险。

编者按

随着手术快速康复的需求提高，麻醉前对患者进行全面、详细的评估尤为重要。但人口老龄化的加剧，使麻醉医生面对越来越多夹杂合并症的患者。尤其是心脏功能减退，无论患者将面临的是否为心脏手术，围术期风险将大幅提升。

本研究将患者根据各类指标的不同进行分层，阐明了症状、运动能力与治疗效果、生存之间的联系。在临床实际工作中，患者的症状和运动能力状态可能相符，也可能看似相互矛盾，在实际工作中，我们应该如何根据其表象去分析更深层的联系呢？麻醉医生与外科或内科医生在治疗期间发挥的作用不同，在评估时的侧重点亦不同。作为治疗的主要执行者的内科或外科医生，自然更关注治疗的效果、再次入院等情况，反应患者症状的相关量表可能更加适合。但对于麻醉医生而言，确保安全、使患者平稳舒适地度过围手术期才是工作重点，因此运动能力或运动耐量等指标就成为评估时的重要参考指标。

当然，正如研究中作者所说，本研究是针对心功能中度损害的患者进行的，在推广到其他患者时仍需谨慎。因此，我们期待更进一步的研究来拓展更大的适用范围，以便给我们的工作带来更好的指导意义。

周阳宁等编译

董榕审校

原始文献

[1] Svama B , Gwsc D , Ssjm E , et al. Prognostic Importance of Health Status Versus Functional Status in HeartFailure and Secondary Mitral Regurgitation[J]. JACC: Heart Failure, 2021.

（仅供医学专业人士参考）