医学周报 | 微生物重要期刊最新研究进展（20210928）

Nature子刊

综述 | Nature Reviews Microbiology：从土壤到临床：微生物次生代谢物对抗生素耐受性和耐药性的影响

本文由艾奥里亚编译

摘要：次生代谢产物对微生物的生理、代谢和应激反应具有强烈的影响。越来越多的证据表明，这些次生代谢产物可以调节微生物对常用抗生素的敏感性；然而，次级代谢产物通常被排除在标准抗菌药物敏感性试验之外。这可能部分解释了为什么产次级代谢产物的不同机会性细菌的感染在临床抗菌药物敏感性试验和临床治疗结局之间存在差异的原因。在这篇综述中，我们探索了哪种类型的次级代谢产物能够改变抗菌药物的敏感性，以及这种现象是如何发生的以及发生的原因。我们讨论了机会性和肠道病原体自身产生的分子或暴露在其周围微生物代谢产生的分子的示例，以及这些分子可能对某些抗生素耐受性和耐药性细微差别的影响。

论文ID

原名：From the soil to the clinic: the impact of microbial secondary metabolites on antibiotic tolerance and resistance

译名：从土壤到临床：微生物次生代谢物对抗生素耐受性和耐药性的影响

期刊：Nature Reviews Microbiology

IF：60.633

发表时间：2021年9月16日在线发表

通讯作者：Dianne K. Newman

通讯作者单位：美国加州理工学院（California Institute of Technology）

DOI号：10.1038/s41579-021-00620-w

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41579-021-00620-w

次级代谢产物与氧化应激的相互作用示意图（原文中图2）

科研 | Nature Metabolism：肠道微生物群的损耗通过FXR信号的丢失加剧胆汁淤积性肝损伤

本文由蔚蓝编译

摘要：原发性硬化性胆管炎 (Primary sclerosing cholangitis，PSC) 是一种病因不明的慢性胆汁淤积性肝病，目前尚无被批准的治疗方案。PSC患者的肠道微生物群和胆汁酸 (bile acid，BA) 组成发生改变；然而，这些改变对疾病发病机制的贡献仍然存在争议。在本研究中，我们确定了微生物群依赖的BA合成变化在调节PSC 病理生理学中的作用。在PSC的遗传小鼠模型中，我们的研究表明微生物群介导的BA合成负反馈抑制的缺失会导致肝脏BA浓度增加、胆管屏障功能破坏，进而导致致命的肝脏损伤。我们进一步研究表明，这些变化取决于BA信号传导至法尼醇X受体（farnesoid X receptor，FXR）的减少，它调节BA合成中的限速酶 CYP7A1的活性。此外，晚期PSC患者血清C4水平显示BA合成受到抑制，这与疾病预后不良有关。我们的临床前数据强调了胆汁淤积性肝病中微生物群依赖的BA代谢动态，这对于未来针对BA和肠道微生物组相互作用的治疗方法很重要，并确定了C4可作为潜在的生物标志物对PSC患者进行功能分层和预测疾病结局。

论文ID

原名：Gut microbiota depletion exacerbates cholestatic liver injury via loss of FXR signalling

译名：肠道微生物群的损耗通过FXR信号的丢失加剧胆汁淤积性肝损伤

期刊：Nature Metabolism

IF：13.511

发表时间：2021.09.22

通讯作者：Christian Trautwein

通讯作者单位：德国亚琛工业大学医学院第三医学部

DOI号：10.1038/s42255-021-00452-1

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s42255-021-00452-1

Cell子刊

科研| Cell Stem Cell：饮食抑制肠上皮细胞MHC II类分子的表达可促使肠道肿瘤发生

本文由京墨编译

摘要：饮食是影响健康和疾病状态的主要生活方式因素，诸多研究表明，饮食可通过多种内在或外在机制刺激癌细胞进而导致结直肠癌风险。癌细胞与免疫系统之间的相互作用可影响肿瘤的启动和进展，因此了解肿瘤发生过程中肠道干细胞 (intestinal stem cells，ISCs) 与免疫细胞之间的关系非常重要。但目前关于饮食、ISCs和免疫细胞的相互作用如何影响早期肠道肿瘤的发生还知之甚少。本研究中，研究者发现高脂饮食 (high-fat diet，HFD) 可降低肠上皮细胞（包括ISCs）中主要的抗原呈递分子，即MHC II类分子基因的表达，而上皮MHC II类分子表达的下降则与肠道微生物组多样性降低相关。微生物组转移实验提示上皮MHC II类分子表达受肠道菌群调控，并确定了几种与上皮MHC II类分子表达相关的微生物，包括螺杆菌属（Helicobacter）和Odoribacter菌属。就机制而言，模式识别受体 (pattern recognition receptor，PRR)和γ-干扰素 (interferon-gamma，IFNγ) 信号可调节上皮MHC II类分子的表达。肿瘤抑制因子Apc缺失联合HFD处理后，MHC II类阴性 (MHC-II⁻) ISCs较MHC II类阳性 (MHC-II⁺) ISCs表现出更强的刺激肿瘤生成效果，表明上皮MHC II类分子的免疫监视功能在抑制肿瘤发生过程中具有重要作用，而当MHC II类分子的ISC特异性基因失效，肿瘤细胞生成也随之增多。因此，高脂饮食扰乱了微生物-干细胞-免疫细胞相互作用，促进了肠道肿瘤的发生。后续研究可着眼于探讨上皮细胞MHC II类介导抗原在肠道肿瘤形成早期阶段调节T细胞反应的重要性，以及肠道菌群直接或间接影响上皮MHC II类分子表达和肿瘤生成的精确机制。

关键词：饮食；肠道干细胞；抗原呈递；MHC-II；微生物组；癌症；肥胖；高脂饮食

亮点：

1、HFD抑制肠上皮细胞（包括ISCs）中MHC II类分子的表达；

2、HFD扰乱ISCs中与MHC II类分子表达相关的肠道微生物；

3、PRR和IFNγ信号介导上皮MHC II类分子表达；

4、癌前ISCs上MHC II类分子的缺失促使肿瘤生成。

论文ID

原名：Dietary suppression of MHC class II expression in intestinal epithelial cells enhances intestinal tumorigenesis

译名：饮食抑制肠上皮细胞MHC II类分子的表达可促使肠道肿瘤发生

期刊：Cell Stem Cell

IF：24.633

发表时间：2021.9.15

通讯作者：Semir Beyaz；Stuart H. Orkin；Ömer H. Yilmaz

通讯作者单位：冷泉港实验室；哈佛医学院；麻省理工学院 

DOI号：10.1016/j.stem.2021.08.007

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1934590921003441

图文摘要

科研 | Cell Host&Microbe ：早期大肠癌黏膜共生体的基因组和功能特征

本文由大头虾编译

摘要：结直肠癌（Colorectal cancer）在世界范围内是一个主要的健康问题。越来越多的证据表明肠道菌群在CRC启动中的作用，这引发了人们对这些靶向微生物的方法的兴趣。然而，我们对与癌前息肉相关的微生物群的组成和作用知之甚少。在本研究中，我们通过测序和培养技术发现了息肉患者和非息肉患者之间以及息肉亚型之间不同的微生物特征。通过研究，我们发现脆弱拟杆菌Bacteroides fragilis 的恢复与息肉附近粘膜的炎症细胞因子水平相关。补充分析显示，有息肉患者的B. fragilis 呈bft-阴性，富集于与LPS生物合成相关的基因中，同时可通过toll样受体4（Toll-like receptor 4）激活NF-κB，来诱导促炎症反应。本研究通过强调菌株特异性基因（strain-specific genomic）和蛋白质组学的差异，以及更广泛的微生物组组成差异，为肿瘤前息肉的微生物微环境提供了基本的见解。

关键词：微生物组，脆弱拟杆菌Bacteroides fragilis，结肠直肠息肉，炎症，先天免疫，微生物群，结肠癌

本研究的亮点：

1.在息肉患者和息肉亚型之间发现的微生物群差异

2. NTBF在息肉患者中富集

3.来自息肉的NTBF可富集LPS生物合成基因，激活TLR4，诱导IL-12

4.在息肉组织中发现LPS基因的存在和LPS表达的升高

论文ID

原名：Genomic and functional characterization of a mucosal symbiont involved in early-stage colorectal cancer

译名：早期大肠癌黏膜共生体的基因组和功能特征

期刊：Cell Host&Microbe 

IF：21.023

发表时间：2021.9.17

通讯作者：R. William DePaolo

通讯作者单位：美国华盛顿大学病理科，微生物学与治疗中心和美国Fred Hutchinson 癌症研究中心临床研究部

DOI号：10.1016/j.chom.2021.08.013

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1931312821003899

图文摘要

mBio

科研 | mBio ：核糖核酸酶在肺炎链球菌Streptococcus pneumoniae 发病中的重要作用

本文由大头虾编译

摘要：核糖核酸酶（RNases）通过加工和/或降解RNAs，在许多细菌病原体中调控基因表达中发挥着不可或缺的功能。尽管RNases在调节细菌毒力因子中起着关键作用，但在人类主要呼吸道病原体肺炎链球菌 (Streptococcus pneumoniae, pneumococcus) 中，RNases的功能尚未被研究。在本文中，我们试图确定2种保守的RNA酶（核糖核酸内切酶RNase Y和核糖核酸外切酶多核苷酸磷酸化酶PNPase）对肺炎链球菌血清型2株D39的生理学和毒力的影响。我们揭示了RNase Y和PNPase是肺炎球菌发病所必需的，因为这2个缺失突变体在侵袭性肺炎小鼠模型中表现出强烈的毒力衰减。全基因组转录组分析显示，近200个mRNA转录本的丰度显著增加，而一些肺炎球菌调控的小RNA (sRNAs)，包括Ccn (CiaR控制的非编码RNA，CiaR-controlled noncoding RNA) sRNAs，与野生型菌株相比，Δrny 突变株发生了改变。此外，RNase Y的缺乏导致多种表型，包括肺炎球菌细胞形态和体外生长的缺陷。相比之下，Δpnp型突变体在体外未表现出生长缺陷，但有40个转录本的差异表达，包括色氨酸生物合成操纵子基因和多个5’ 端顺式调控RNA，其中大部分以前被证明可影响使用血清型4菌株TIGR4的小鼠肺炎球菌疾病的发展。总之，我们的数据表明，RNase Y对肺炎球菌的生理产生全球性的影响，而PNPase介导毒性表型，可能通过sRNA调控。

重要性：肺炎链球菌Streptococcus pneumoniae是一种臭名昭著的人类病原体，它能适应不同宿主组织的条件，并通过调节基因表达来响应宿主细胞的相互作用。核糖核酸酶通过调节和蛋白质编码转录本的转换来调节基因表达的关键角色。本研究首次鉴定了2种高度保守的RNA酶，即RNase Y和PNPase，并评估了它们对肺炎链球菌转录组的影响。我们表明，PNPase主要影响一组窄谱的mRNAs水平，但大量的调控RNAs主要涉及毒性控制，而RNase Y对基因表达的影响更为广泛，可改变不同细胞过程的转录本水平，包括细胞分裂、新陈代谢、应激反应和毒性。本研究进一步揭示了RNase Y通过介导CiaR控制的非编码 (Ccn) sRNAs的转换来调控调控基因的表达。

关键词：核糖核酸内切酶，多核苷酸磷酸化酶，转录后调控，小RNAs

论文ID

原名：Pivotal Roles for Ribonucleases in Streptococcus pneumoniae Pathogenesis

译名：核糖核酸酶在肺炎链球菌Streptococcus pneumoniae发病中的重要作用

期刊：mBio 

IF：7.867

发表时间：2021.9.21

通讯作者：Malcolm E. Winkler & Nicholas R. De Lay

通讯作者单位：美国印第安纳大学伯明顿分校生物系 & 德克萨斯大学健康科学中心麦戈文医学院微生物和分子遗传学系

DOI号：10.1128/mBio.02385-21

原文链接：

https://journals.asm.org/doi/full/10.1128/mBio.02385-21

mSystems

科研| mSystems：一氧化氮（Nitric Oxide，NO）影响人体肠道菌群多样性和功能

本文由大头虾编译

摘要：肠道微生物稳态的破坏与许多疾病和不成比例的炎症反应有关，包括肠腔中一氧化氮 (nitric oxide，NO) 的过量产生。然而，NO对人体肠道菌群的影响尚未得到很好的研究。本文使用体外发酵系统（in vitro fermentation systems）接种人类粪便样本，以监测重复NO脉冲对肠道微生物群的影响。NO暴露增加了氧化还原电位，改善了发酵剖面和产气量。总体代谢组被改进反映了不严格的厌氧条件和氨基酸和氮代谢的变化。NO暴露导致柔嫩梭菌Clostridium leptum成员和Faecalibacterium prausnitzii的生物量减少，小类杆菌属Dialister的丰度增加。大肠埃希菌Escherichia coli、粪肠球菌Enterococcus faecalis和奇异变形杆菌Proteus mirabilis的OTUs丰度增加，然而NO胁迫后分离的菌株对高浓度NO具有抗性。作为一个整体，NO以脉冲和剂量依赖的方式迅速改变微生物的发酵、功能和组成。随着时间的推移，NO可以将营养链转移到不利于严格厌氧微生物过程的条件下，这意味着长期或不受控制的炎症对人体微生物组有有害和不可逆的后果。

重要性：肠道微生物菌群失调与炎症性疾病有关。人类的炎症反应导致肠道中一氧化氮 (NO) 的过量产生。然而，到目前为止，NO对人体肠道菌群的影响还没有明确的特征。在本研究中，我们利用人类粪便样品体外发酵系统来了解NO对微生物群的影响：NO改变了微生物的组成及其功能。高NO浓度会使丁酸盐有益菌群和潜在有害菌群 (E. coli, E. faecali 和P. mirabilis ) 减少，我们发现这些菌群能够维持高NO浓度。本研究表明，NO可能参与炎症的恶性循环，对人类健康造成有害和不可逆转的后果。

关键词：一氧化氮，微生物群，厌氧消化池，单菌种，多样性，代谢组学，功能分析

一氧化氮（NO）对氮循环的影响示意图（原文中图5）

论文ID

原名：Nitric Oxide Impacts Human Gut Microbiota Diversity and Functionalities

译名：一氧化氮影响人体肠道菌群多样性和功能

期刊：mSystems

IF：6.496

发表时间：2021.9.14

通讯作者：Marion Leclerc和Nalini Ramarao

通讯作者单位：法国巴黎萨克雷大学（Université Paris-Saclay）

DOI号：10.1128/mSystems.00558-21

原文链接：

https://journals.asm.org/doi/full/10.1128/mSystems.00558-21