非侵入性脑刺激技术在围手术期应用研究进展

浙江大学医学院第一临床学院，杭州 310003

国家自然科学基金面上项目（81971876）

【综述】

现今麻醉学已经步入围手术期医学时代，不断改进麻醉技术，探索新的镇痛方式，优化器官功能保护方案，为患者提供更加优质的健康服务，是麻醉科医师面临的更为重大的任务和挑战。近年来，非侵入性脑刺激（non‑invasive brain stimulation, NIBS）技术在神经精神领域广泛应用，吸引临床医师及科研工作者考虑其在麻醉领域的应用潜力。NIBS是一种新兴的脑部刺激手段，主要利用电流、磁场等非侵入性技术，调节大脑相关功能区的兴奋性，具有操作简单、安全、可靠、有效等优势，在焦虑、疼痛、帕金森病及精神分裂症等神经精神疾病领域的研究受到广泛关注。经颅电刺激（transcranial electrical stimulation, TES）和经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）是NIBS中应用最广泛的两种技术，本文综述TES和TMS的基本原理，阐述NIBS技术的研究进展及其在围手术期的应用潜力，为今后的基础研究及临床实践提供依据和思路。

1.1　TES

TES是一种非侵入性、利用微弱电流调节皮质神经元兴奋性、改变皮质及皮质下的脑部连接活动的技术 。TES有经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS）、经颅交流电刺激和经颅随机噪声刺激3种。临床上应用最多的是tDCS技术，它是将两个电极片放置于头皮表面，以1~2 mA直流电刺激皮质，改变神经元兴奋阈值，调节神经电活动，从而达到治疗效果 。tDCS刺激方式有阳极刺激、阴极刺激和双极刺激3种。阳极刺激促进神经元除极，使其兴奋性升高，阴极刺激抑制神经元兴奋，双极刺激可以均衡左右半球皮质兴奋性。

1.2　TMS

TMS的基本原理是在线圈磁场的作用下，大脑产生感应电流，改变局部神经元兴奋性，进而调节脑内代谢和神经电活动，对神经精神类疾病发挥治疗作用 。TMS设备构成简单，主要由可充电、放电的电容器和刺激线圈组成，借助定位器或定位帽对患者头部目标区域进行刺激。TMS的核心在于线圈的设计，不同的线圈形状影响面积不同，传统的线圈形状为圆形和“8”字型两种，其中“8”字型线圈聚焦性更好，穿透力强，更容易作用于脑深部 。根据发射脉冲的不同，TMS分为单脉冲TMS、成对脉冲TMS、重复脉冲TMS（repetitive TMS, rTMS）三种，与传统模式相比，rTMS更容易刺激颅脑深部，效果持久，故应用范围最为广泛。刺激频率上，通常认为>1 Hz的刺激频率为高频刺激，具有兴奋目标脑区的作用，<1 Hz的刺激频率为低频刺激，可抑制神经元兴奋。

1938年，电刺激以电休克的形式进入精神疾病治疗领域，Bini 首次利用电休克治疗精神分裂症，且经过9次治疗后患者精神症状完全消失。20世纪60年代，tDCS在电休克的基础上改变了刺激模式，成为精神分裂症的早期治疗方法之一 。随后，Barker等 利用磁刺激浅表外周神经，在附近肌肉记录到了动作电位，并于1985年研制出第一台TMS仪成功刺激大脑皮质，标志着TMS的诞生。2008年，美国FDA批准TMS用于抑郁症的治疗，使用“8”字线圈，以10 Hz的刺激频率作用于左侧背外侧前额叶皮质，以缓解药物无法控制的精神症状 。tDCS技术广泛用于抑郁症和疼痛的治疗，临床研究发现，tDCS在治疗双向抑郁及慢性偏头痛中具有显著效果，且无明显的不良反应，证实tDCS是一种有效、安全、可耐受的干预措施 。NIBS技术在神经精神疾病领域的临床效果为其在围手术期麻醉的应用提供了基础，在神经成像技术的辅助下，NIBS可以精准定位目标脑区，监测深部脑区及核团的兴奋性，进一步提示其在围手术期镇静、镇痛及器官保护中的应用价值。

3.1　镇静催眠

围手术期使用药物镇静催眠可以缓解患者的焦虑情绪，达到意识消失的麻醉效果。麻醉药物的具体机制目前尚未明确，其作用部位广泛而复杂，往往是多个脑区和核团协同作用的结果。上行激活系统中的脑干、丘脑及中脑等部位都参与全身麻醉药物或睡眠引起的意识消失或恢复，而麻醉状态与大脑蓝斑、中缝背核、基底前脑等睡眠觉醒系统也密切相关 。利用光遗传技术刺激大脑蓝斑核，减少蓝斑核去甲肾上腺素的释放可以抑制快动眼睡眠及非快动眼睡眠的觉醒，维持机体睡眠状态，而兴奋蓝斑核则可以促进睡眠状态的觉醒 。现有临床研究证实，人类的觉醒和睡眠连续性可以通过NIBS技术进行调节，提示利用NIBS技术刺激参与镇静催眠的脑区及核团可以达到镇静催眠效果，调整刺激参数可能有利于麻醉深度的维持或促进麻醉状态的苏醒 。Mills 证明电刺激左侧背侧前扣带束可以在维持患者清醒的状态下促进积极情绪效应和减少焦虑，提示在清醒的立体定向功能神经外科手术中，刺激该结构可能成为一种处理术中焦虑的非药物治疗方法。该研究结果也为NIBS技术在围手术期镇静方面的研究提供了一定的理论依据。

3.2　镇　痛

疼痛是机体受到伤害性刺激的一种保护性反应，剧烈的疼痛可以引起休克甚至威胁生命。目前围手术期镇痛以药物控制为主，但在治疗剂量内，此类药物往往会产生消化系统及呼吸系统等不良反应。阿片类受体激动剂用于长期慢性镇痛，还会出现耐受性和依赖性，甚至会造成药物成瘾的严重后果。

大脑中与疼痛相关且可作为NIBS刺激靶点的脑区主要包括初级运动皮质和前额叶皮质；前者通过皮质‑丘脑通路的氨基丁酸能神经元抑制丘脑核过度活跃，阻断躯体感觉和痛觉；后者仅改变疼痛阈值，不影响躯体感觉，前额叶皮质的刺激也可抑制中脑‑丘脑感知有害刺激，减轻疼痛导致的不愉快情绪 。卒中后中枢疼痛发生率高达10%，多在选择性损伤脊髓丘脑系统后发生，药物治疗效果差；TMS刺激皮质缓解卒中后疼痛等慢性神经痛具有有效、安全、耐受性好等优点，是临床治疗中首选的神经刺激手段 。另有临床研究发现，帕金森患者刺激丘脑底核可显著改善疾病相关疼痛，且经过8年随访依然有效，该研究进一步证实了NIBS技术在围手术期镇痛的应用前景 。此外，对于长期服用镇痛药物导致成瘾的患者，TMS可调节脑皮质局部或远处神经元的兴奋性，影响边缘系统中多巴胺的释放，从源头改善物质成瘾患者大脑皮质的兴奋性和神经元可塑性，提高患者物质成瘾戒除的成功率 。

3.3　器官功能保护

围手术期的麻醉药物、应激、炎性反应及液体失衡等都可能导致患者心、脑、肺等重要器官发生不可逆损伤。因此，减轻围手术期炎性反应，维持术中循环稳定是器官功能保护的核心。Tracey 在2002年提出了“胆碱能抗炎通路”的概念，发现脑干迷走神经背核可刺激脾脏交感神经分泌去甲肾上腺素，从而介导脾脏淋巴细胞释放乙酰胆碱，后者作用于巨噬细胞表面的乙酰胆碱受体，抑制巨噬细胞TNF‑α合成，降低血清和器官中促炎因子IL‑1β、IL‑6、TNF‑α水平，起到抗炎作用。该理论成为中枢神经免疫网络调控外周免疫的重要起点。Zhai等 研究发现，通过光遗传技术选择性激活小鼠基底前脑的胆碱能神经元，引起迷走神经背核/腹侧孤束核的多巴胺能神经元活化，脓毒症小鼠脾脏的促炎因子水平显著降低，首次揭示了中枢神经微环路在脓毒症神经免疫调控中的作用。系列研究提示，应用NIBS技术能通过激活中枢神经系统胆碱能抗炎通路，减轻炎症风暴造成的器官损伤，达到围手术期维护器官功能的作用。

围手术期最常见的并发症是感染，而免疫系统是抵御致病微生物入侵的重要组织器官系统，越来越多的研究发现，调控正向情绪或负向情绪等社会心理因素能够调节机体的免疫功能，进而影响患者的术后恢复。一项以猕猴为研究对象的基础研究发现，社会地位的不平等对免疫功能具有直接的生物学影响，社会地位的变化影响免疫细胞比例，改变了猕猴的免疫调节和对感染的反应 。Ben‑Shaanan等 研究发现，特异性激活大脑奖赏环路的重要调控中心——中脑腹侧被盖区多巴胺能神经元可增强脾脏免疫细胞功能，促进机体对感染的保护性反应；化学药物阻断脾脏交感神经后，外周免疫增强效应无法实现，为正向情绪促进免疫功能提供了证据。Zhang等 研究证明，大脑活动可以调控淋巴器官的适应性免疫应答，当害怕、紧张等情绪导致促肾上腺皮质激素释放激素神经元激活时，脾脏神经活动增强，促进浆细胞数量增加，适应性免疫增强。而情绪障碍，如焦虑抑郁患者会出现外周循环促炎因子升高、神经胶质细胞与血脑屏障功能失调、肠道菌群破坏等免疫异常，导致器官功能发生损伤。NIBS技术通过刺激前额叶皮质等调控情绪认知的脑区，可以减轻焦虑抑郁等负面情绪，提升机体免疫功能，降低器官功能损伤。以上研究提示，神经系统对机体的免疫系统具有调控作用，应用NIBS技术可通过调控情绪状态提高患者围手术期免疫状态，减少术后感染，促进恢复。

NIBS技术也可以直接调节血流动力学来维护机体的器官功能。临床研究发现，低频rTMS可以调节脑血管反应活性，促进卒中后脑血管的自身调节作用，缓解卒中损伤区域的功能缺损，对脑部功能的恢复具有积极意义 。对于恶性肿瘤患者，研究结果显示，TES可以安全、无创且选择性地减少这种实体肿瘤的灌注，促进肿瘤坏死，为肿瘤的非侵入干预治疗提供新的方案 。以上临床研究表明，NIBS技术可以调节脑部的血流灌注，一方面增加受损部位的血流量，促进功能恢复；另一方面也可减少病变组织（如肿瘤组织）的灌注，起到治疗作用。NIBS技术也可对其他器官或组织产生保护作用，Godinho‑Silva等 发现光信号可作用于大脑的视交叉上核调控肠道Ⅲ型固有淋巴细胞的节律，进而调节肠道的免疫状态、微生物群构成及脂质代谢。围手术期NIBS刺激视交叉上核可能有利于维护肠道稳态、促进术后消化功能恢复、减少并发症的发生，以达到降低围手术期病死率的目的。

NIBS技术是近几十年逐渐兴起的无创中枢神经系统干预治疗手段，具有安全、有效、价格低廉、操作简单等优势，在神经精神疾病领域有着十分广阔的应用前景，越来越多的研究者开始探索该技术在围手术期的应用潜力。目前除了用于重型抑郁之外，NIBS技术在临床尚未成为一种常规的治疗手段，围手术期相关的临床研究较少。这反映了NIBS干预治疗的潜力有待进一步开发探索，期待临床研究者将新兴基础研究结果转化至临床，扩大研究样本，增加患者长期随访时间，为NIBS技术在围手术期的应用提供更详实、有效的方案和更强有力的依据。

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