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前言：在携带EGFR敏感突变的患者中，一线治疗模式包括1+3，2+3，3+X以及在一代、三代药物基础上的联合治疗。由于二代药物疗效优于一代药物，且患者疾病进展后尚且有机会应用三代药物，因此，理论上，2+3可能具有更好的OS，但是，近期，LungCancer杂志基于真实世界数据报道了二代药物——阿法替尼治疗后，存在T790M突变患者接受三代药物治疗的疗效及安全性，从研究数据来看，结果似乎并不支持这一理念。
先来看一下研究结果。这项国际多中心、非干预性研究纳入191例携带19del或21L858R突变的患者，所有患者均在一线接受阿法替尼治疗，疾病进展后确认T790M突变阳性，随后接受奥希替尼治疗。其中，分别有54%和33%的患者基于组织、外周血确认T790M突变状态。研究中，67%的患者来自亚裔，因此，对中国人群具有一定的参考价值。奥希替尼治疗前，14%的患者存在脑转移。最终数据发现，一线阿法替尼和二线奥希替尼的ORR分别为74%和45%，中位至治疗失败时间为27.7个月，最终的OS为36.5个月。对于携带EGFR突变的晚期NSCLC患者，在一代药物的加持下，患者的OS首次突破20个月，包括IPASS研究、NEJ-002研究等8项前瞻性研究公布的OS基本在25个月左右；随后，在三代药物的加持下，患者整体的OS有了进一步提高，大致在35个月左右。因此，在EGFR这条通路来讲，目前，达到35个月的中位OS只能算是“及格”水平，离着“优秀”尚有差距。虽然从理论上讲，2+3有着充满吸引力的前景，但是，从目前的数据来看，这一模式似乎并不那么吸引人。要知道，在这一研究中，OS仅仅聚焦在了有T790M突变且接受了奥希替尼治疗的患者中，也就是预后最好的这部分患者。多数研究的OS是炒成了“大锅菜”，即后续无论患者是否接受治疗、接受了怎样的治疗均纳入进行OS分析，如果这样分析，恐怕阿法替尼为起始的治疗策略，其中位OS还要再打一个折扣。其实，从Lux-Lung7研究中也可以看出，阿法替尼组27.9个月的OS数据也与推测一致。
这个研究另外值得注意的地方就是研究者重点报告了中位至治疗失败时间，即TTF，这样做更符合真实世界中的情况。在“中位至治疗失败时间”的定义中，“失败”即包括了因死亡或疾病进展而导致的失败，还包括了由于安全性原因，患者不能耐受而导致的治疗失败。由于阿法替尼具有较大的不良反应，因此，在实际应用中必然会有患者因不可耐受而导致治疗终止，因此，TTF其实是疗效与安全性组成的复合终点，这样更符合临床实际情况。既然足量给予阿法替尼存在较大的不良反应，减量阿法替尼效果如何呢？在同期的LungCancer杂志中，同时报道了减量阿法替尼的疗效。在这一研究中，阿法替尼的起始剂量为20mg，基于患者的耐受性允许以10mg为增量逐渐增加，结果显示，患者的ORR和DCR分别为66%和92.5%，中位PFS达到12.6个月，单纯从数据上看，似乎并没有显著降低疗效。
这一治疗模式，是否否认了所有的2+3模式呢？二代药物除了阿法替尼外，还有另外一款药物——达可替尼。从现有数据的间接比较来看，虽然同为二代治疗药物，但是，达可替尼似乎展示了与阿法替尼不太相同的特点。从疗效看，两款药物在关键注册研究的PFS分别为11.0个月和14.7个月，中位OS分别为27.9个月和34.1个月。从HR值来看，两项研究均是以一代EGFR-TKI作为对照组，达可替尼组PFS的HR值为0.59，而阿法替尼组的PFS的HR值已经超过了0.70达到了0.73(通常来说，PFS的HR值若超过0.70，一般最终的OS很难有统计学意义，最终OS的HR值往往接近或超过0.8)，达可替尼似乎展示了较阿法替尼略胜一筹的疗效。在1050研究中，仅有9.7%的患者接受三代药物治疗的情况下，OS已经达到34.1个月。当然，对于这9.7%(22例)接受达可替尼续贯三代药物治疗的患者，中位OS似乎也并没有达到预期的那么长，中位OS仅为36.7个月，但是，考虑到仅有22例患者的分析，后续基于真实世界中的OS数据可能更具有参考意义。当然，笔者再次强调，两项研究的数据是间接比较，提供的仅仅是一些线索，而不是确认性结论。
目前，在EGFR这条路通路，已经有了很多不同的治疗模式，一代EGFR-TKI单药作为起始治疗，一线的PFS和OS分别大概在10-12个月和35个月左右，且一代药物安全性上尚可，3度及以上不良反应发生率在35%左右，算是一个中规中矩的治疗选择；在此基础上联合血管靶向，虽然PFS有提高，达到18.0个月，但是OS为阴性结果，整体OS在45个月左右，3度及以上不良反应发生率在60%左右；而联合双药化疗获得了目前最长的OS数据，达到50个月左右，虽然在头对头的比较中优于一代的38个月左右，但由于研究设计的原因，统计学上是阴性结果；二代药物起始，续贯三代药物，虽然理想很美好，但是从目前数据来看，似乎与预期仍然存在较大差异；三代药物作为起始治疗的FLAURA研究是为数不多的获得临床和统计双阳性的结果，OS提高了7个月左右，但是，整体OS的HR值达到0.80，P值为0.046，接近0.05，很难说里面是否有运气成分，且最终38个月的OS，与联合治疗策略相比，在数值上差很多，从生存曲线看，后续已经出现了交叉。因此，从现有的循证医学证据看，并没有一体适用的治疗策略，还是回到那个老生常谈的问题：只有把循证医学证据、个人经验和患者的病情结合在一起，才是真正的“个体化”治疗，而这也恰恰是临床肿瘤学治疗的难点。在临床实践中，笔者有几个倾向：基线仅仅存在胸腔内转移的患者，一线给予一代药物治疗；而基线存在广泛转移，肿瘤负荷较大的患者，可在此基础上联合单药或双药化疗；基线有脑转移，尤其是有症状脑转移，直接给予三代，放疗是否加入，看1-2个疗程后的颅脑病灶退缩情况；非经典突变优先考虑二代，一代及三代整体效果一般；双肺满布结节，呈现血道转移特点的患者，联合抗血管生成治疗；三代药物联合治疗目前的循证医学证据不支持，不作为常规，除非个别特殊情况，如缓慢进展。PS：文章仅仅用于学术交流和讨论，旨在传递相关信息和进展，不构成对任何治疗决策的推荐或反对。
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