【学术】核苷停药时HBV RNA水平与生化学复发风险显著相关

编者按：我国接受核苷（NA）治疗的慢乙肝患者群体众多，许多患者的停药愿望迫切。然而NA治疗的慢乙肝患者HBsAg清除率低且复发风险高，因此对NA停药指标的探索也一直是研究热点。

最近南方医科大学南方医院彭劼教授团队与加拿大Harry L.A. Janssen教授团队合作发表的最新研究显示：慢乙肝患者NA停药后的6年累积病毒学复发率高达92.7%，生化学复发率达48.3%。NA治疗结束时HBV RNA水平较高与停药后的生化学复发风险增加有关，且治疗结束时HBV RNA水平 ≥ 20000拷贝/mL的患者生化学复发率达到100%。

研究方法

这是一项前瞻性队列研究，纳入2012年11月至2018年10月在南方医科大学南方医院根据预先规定的停药标准进行NA停药的非肝硬化亚洲慢乙肝患者。随访数据截至2019年10月。停药标准：HBeAg阳性患者接受NA治疗 ≥ 12个月，获得HBeAg血清学转换，并且HBV DNA检测不到；HBeAg阴性患者接受NA治疗 ≥ 18个月，HBV DNA检测不到。

所有患者在停药前至少有三次HBV DNA检测不到。根据研究方案对NA停药患者进行密切随访。NA停药后，在最初的3个月内，每个月对患者进行随访。此后每3个月随访一次。随访2年后，每6个月对患者进行一次评估。主要疗效指标为生化学复发，定义为HBV DNA > 2000 IU/mL，ALT > 2 × ULN，同时这也是再治疗标准。

患者特征

最终纳入分析的患者总共有135例，NA停药后的中位随访时间为2.6年。尽管所有患者在NA停药时HBV DNA都呈阴性，但有77%的患者可检测到HBV RNA。

研究结果

NA停药后6年的累积病毒学复发率高达92.7%，生化学复发率达48.3%

NA停药后6年的累积病毒学复发率高达92.7%，有50例患者发生了生化学复发，累积生化学复发率为48.3%。仅13例患者获得HBsAg清除。

NA停药后患者的病毒学复发、生化学复发和HBsAg清除的累积发生率

NA停药时HBV RNA水平较高与生化学复发风险增加有关

多因素分析显示，NA停药时HBV RNA水平较高（HR 1.34；P < 0.001）与生化学复发风险增加独立相关。根据停药时的HBV RNA水平预测NA停药后第6年生化学复发的ROC值为0.760。

根据停药时的HBV RNA水平预测NA停药后第6年生化学复发的ROC曲线

停药时HBV RNA水平 ≥ 20000拷贝/mL的患者生化学复发率达100%

NA停药6年后，停药时HBV RNA水平 ≥ 20000拷贝/mL的患者100%发生生化学复发，而停药时HBV RNA水平 < 1000拷贝/mL的患者生化学复发率为23.8%（P < 0.001）

NA停药时不同HBV RNA水平的患者的累积生化学复发率

肝霖君有话说

该研究中NA停药后6年患者的累积病毒学复发率高达92.7%，累积生化学复发率达48.3%。因此这种NA停药标准对于慢乙肝患者并不安全。从该研究来看，NA治疗结束时的HBV RNA水平可预测患者停药后的生化学复发，可能对指导临床上的NA停药决策有帮助，但我们也发现即便是NA停药时HBV RNA＜1000拷贝/mL也还有23.8%的生化学复发。也有研究发现NA停药时HBsAg水平与停药后的复发相关，因此探索多指标联合预测NA停药复发受到更多的关注。

但是就目前的慢乙肝治疗目标和停药标准来说，追求临床治愈，获得HBsAg清除才是最安全可靠的停药策略。

参考文献：

Xia M, Chi H, Wu Y, et al. Serum hepatitis B virus RNA level is associated with biochemical relapse in patients with chronic hepatitis B infection who discontinue nucleos(t)ide analogue treatment[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2021, 54(5): 709-714