肝硬化患者肝移植术前衰弱评估与预康复

浙江大学医学院附属第一医院麻醉科，杭州 310003

【综述】

肝硬化对人类健康威胁极大。据统计，2017年全球肝硬化患病例数超1.2亿，因该病死亡人数达132万余 。肝移植是治疗终末期肝硬化的最有效手段。以患者为中心，术前充分评估并采取预康复措施，正逐渐成为肝移植围手术期管理的发展趋势。对于肝硬化患者，不但要关注肝功能和门静脉压力，还要重视营养不良、肌肉减少症、功能障碍/失能等“肝外”并发症 。这些并发症既是其发生不良临床结局的危险因素 ，又是预康复理念下的术前优化目标 。

由于评估方法有限，临床医师往往通过视觉观察结合主观经验判断“肝外”并发症对患者预后可能造成的负面影响，导致这些危险因素无法量化为客观指标以供术前决策（含供体分配）参考，也难以转化为预测因子进一步完善围手术期预警体系。评估方法的欠缺还限制了针对性预康复策略的实施。

衰弱是指多系统器官生理功能储备下降导致机体易损性增加、抗应激能力减退的非特异性状态。其在肝硬化人群的发生率为18%~43% 。衰弱评估不仅能够综合反映“肝外”并发症的影响，还为制定及调整预康复策略、评价预康复效果提供了客观依据。本文就肝硬化患者肝移植术前衰弱评估方法与预康复措施的研究进展进行综述。

1.1　Fried衰弱表型

也称Fried衰弱综合征标准。评估项目包括：不明原因体重下降、自诉疲乏感、握力减弱、步行速度降低、体力活动量减少（详见我国专家共识 ）。临床表现符合3项及以上者诊断为衰弱，符合1项或2项者为衰弱前期，均不符合者则无衰弱。

尽管Fried衰弱表型的创立初衷在于预测社区老年人发生不良临床事件的风险 ，但后续研究证实，该方法反映的衰弱程度也是老年手术患者术后并发症发生率及住院时长的独立预测因子，同ASA分级组合应用能够增强ASA分级的风险预测能力 。Lai等 通过Fried衰弱表型评估发现，对于肝硬化患者，移植前病死率即使经终末期肝病模型（model for end‑stage liver disease, MELD）评分校正，仍与衰弱程度显著相关。综上，Fried衰弱表型的适用人群可覆盖肝硬化患者，该方法的纳入对于肝移植术前决策（含供体分配）乃至整个围手术期管理均有改进意义。

然而，把Fried衰弱表型从老年医学嫁接到肝移植围手术期的做法存在诸多问题：① 衰弱的重心不同，如肝硬化患者偏向营养不良和肌肉减少症，而老年（非肝硬化）患者则偏向心肺功能储备下降；② 部分并发症会干扰评估过程或直接影响评估方法的风险预测能力，如腹水量变化混淆体重变化，又如Fried衰弱表型无法预测肝性脑病患者的病死率 ；③ 鉴于公平公正原则，带有主观性质的指标（如疲乏感）不宜作为供体分配的参考因素；④ Fried衰弱表型因简便性差而难以在围手术期高效应用，且量程偏窄故容易出现天花板或地板效应。

1.2　肝脏衰弱指数

最近，Lai等 通过结合躯体功能指标与肝硬化临床特征提出针对终末期肝病患者的衰弱评估方法——肝脏衰弱指数。评估项目包括：握力、“坐‑立”计时测试、平衡能力（表1）。建议借助网页计算器（http://liverfrailtyindex.ucsf.edu）计算。计算结果≥4.5分者诊断为衰弱，3.2分（含）~4.5分者为衰弱前期，<3.2分者则无衰弱。

研究表明，肝脏衰弱指数既可增强MELD联合血清钠（MELD‑Na）评分的风险预测能力 ，又可改进由临床医师主观判定的患者风险分级 ，对于术前决策（含供体分配）具有参考意义。Puchades等 根据经胸壁超声心动图检查发现，肝硬化患者的心脏结构和功能异常与其衰弱程度（肝脏衰弱指数）显著相关。这提示，肝脏衰弱指数可反映患者心血管系统的功能储备情况，对于围手术期心血管不良事件具有潜在的预警价值。另有研究显示，在接受相同免疫抑制方案的条件下，衰弱患者（术前肝脏衰弱指数≥4.5分）较非衰弱患者（术前肝脏衰弱指数<4.5分）更容易于肝移植术后3个月内出现急性细胞排斥反应 。因此，术前肝脏衰弱指数评估对肝移植受者的术后管理能起到指导作用。

作为测量工具，肝脏衰弱指数在不同评估者间使用时呈现良好的可重复性 。通过肝脏衰弱指数既能施行“单点测量”以反映时点衰弱程度，还可实现“纵向测量”以捕捉衰弱程度随时间变化的趋势 。与Fried衰弱表型相比，肝脏衰弱指数在实施上更加简便；测量上无天花板或地板效应；模型开发数据直接来自肝硬化患者资料，预测因子均为经过验证的客观性指标，故人群针对性更好、预测有效性更强、客观程度也更高 。但现有证据主要支持肝脏衰弱指数在肝移植术前门诊评估中的应用，对接受住院治疗的肝硬化患者，其临床意义尚待进一步明确。

1.3　其 他

对于住院肝硬化患者，适宜的衰弱评估方法包括卡式功能状态（Karnofsky Performance Status, KPS）评分标准、日常生活活动能力（Activities of Daily Living, ADL）量表、Braden量表等。其评估项目及具体测量方法不再赘述。研究表明，肝移植术前KPS评分偏低且（或）术后该评分未见改善者，后续发生移植器官衰竭的风险较高、一年生存率较低 。此外，ADL量表和Braden量表同样可帮助预测住院肝硬化患者的病死率 。这些方法的共同特点在于评估项目的主观性较强，测量方面主要依赖临床医师主观判断或患者自诉，但评估过程相对Fried衰弱表型或肝脏衰弱指数更加简便、耗时较短。

2.1　营养支持

营养支持是改善衰弱的可行途径 。肝硬化患者易伴有营养不良，均应在肝移植术前接受营养风险筛查：建议将BMI<18 kg/m2和（或）Child‐Pugh C级的患者一律评定为高风险；对其余患者使用皇家自由医院‑营养优先工具（royal free hospital‑nutritional prioritizing tool, RFH‑NPT）快速筛查 。高风险患者需接受更详细的营养状况评估，包括肌肉减少症评估、主观全面评定（subjective global assessment, SGA）及膳食模式评估。欧洲肝脏研究学会建议 ，对于期望保持营养状况的肝硬化患者，术前热量供给量宜30 kcal∙kg−1∙d−1，蛋白质供给量宜1.2 g∙kg−1∙d−1；对期望改善营养状况的肝硬化患者，术前热量供给量宜35 kcal∙kg−1∙d−1，蛋白质供给量宜1.5 g∙kg−1∙d−1。若患者无法经口进食或仅经口进食难以满足上述需要，考虑肠内营养支持，不能耐受或有禁忌证者考虑肠外营养。

另外，肝硬化患者由于肝糖原储备功能下降、肝糖原分解能力障碍以及机体葡萄糖利用率降低，故在夜晚长时间空腹应激下其体内糖异生反应往往异常活跃，蛋白质消耗加剧，呈现严重的负氮平衡。应深夜口服含有碳水化合物的营养补充剂，以阻遏夜间持续禁食所引发的负面效应，达到防治营养不良和肌肉减少症、减轻患者术前衰弱的目的 。

2.2　运动治疗

运动治疗指患者按照特定方式，有目的、有计划地进行躯体功能训练。尽管运动治疗在肝硬化患者的应用处于探索阶段，实施标准尚未确立，但仍然能够从现有证据与专家建议中汲取指导性信息，以期改善患者术前衰弱状态 。Morkane等 证实，对于肝硬化患者，实施基于有氧训练的运动治疗是可行且有益的。在其研究中，经过6周运动治疗的患者，峰值耗氧量（VO2peak）从（16.2±3.4） ml∙kg−1∙min−1提高至（18.5±4.6）ml∙kg−1∙min−1（P=0.02），而未接受运动治疗的患者6周后，VO2peak从（19.0±6.1） ml∙kg−1∙min−1降低至（17.1±6.0） ml∙kg−1∙min−1（P=0.03）。Kruger等 还证实，运动治疗不但能够提高肝硬化患者VO2peak水平，而且能够改善其6 min步行试验的表现。

值得一提的是，Kruger等 在研究中采取了居家康复的方式，意味着患者即便在家庭环境下也能进行安全、有效的运动治疗。这种方式虽破除了机构/院内康复资源便捷性与可获得性差的弊端，但由于缺乏专业监督，其患者依从性不及机构/院内康复，康复疗效很可能因此受到影响。随着“互联网＋医疗健康”服务推进，利用互联网技术开展远程患者教育与健康行为监督，有望成为解决患者依从性问题的理想途径。

2.3　药物治疗

最近，一项随机、双盲、安慰剂对照试验表明，低睾酮水平（血清总睾酮<12 nmol/L或血清游离睾酮<230 pmol/L）的男性肝硬化患者在接受睾酮补充治疗后，肌肉减少症得到明显改善，并且与安慰剂组相比不良反应发生率未见显著升高 。这项试验为探索针对肝硬化患者衰弱的治疗药物提供了有力证据，却未显示睾酮补充治疗能够降低患者病死率，对此尚待更多研究加以明确。有团队研制出作用于激活素Ⅱ型受体（type Ⅱ activin receptor, ActRⅡ）的人类单克隆抗体Bimagrumab。该抗体可阻碍ActRⅡ与配体（肌肉生长抑制素）结合，抑制肌肉生长抑制素/ActRⅡ信号转导途径，减轻肌肉生长抑制素引起的骨骼肌萎缩。经二期临床试验证实，在改善老年患者肌肉减少症与功能障碍方面，Bimagrumab具有良好的安全性和有效性 。但尚无研究涉及其对于肝硬化患者相关方面的防治作用。

针对“肝硬化患者肝移植术前评估体系尚不完善、与之相应的预康复措施难以跟进”这一科学问题，近年研究以“衰弱”为切入点，展示出可用于综合反映营养不良、肌肉减少症、功能障碍/失能等围手术期危险因素的术前评估方法，并提出一系列有利于促进肝移植前患者健康状况、改善肝移植患者预后的预康复措施。据此，在肝移植术前管理中采取衰弱评估与预康复策略，对术前决策（含供体分配）、围手术期预警、术前患者优化等方面均有改进意义。然而，策略的应用目前仍存在不足之处，建议未来的研究与实践着重关注：确立基于人群特点的统一的衰弱评估方法和界定阈值，将衰弱评估尽早纳入到肝移植术前管理的常规项目中；推动多学科协作，联合各项干预措施，根据患者衰弱严重程度实施肝移植前精准预康复，并为此提供更多显示肝移植患者预后改善的循证医学证据。