小儿术后谵妄临床研究进展

1中国医学科学院北京协和医学院整形外科医院麻醉科 100144；2首都医科大学北京友谊医院麻醉科 100050

【综述】

术后谵妄（postoperative delirium, POD）是小儿麻醉术后常见的神经认知并发症，常见于学龄前儿童术后早期，发生率可高达80% 。POD降低患儿术后恢复质量，增加自残风险，从而增加住院时间和住院费用；另外，POD与小儿术后不良行为（如进食障碍、睡眠障碍、分离焦虑等）亦相关 。因此，POD不仅影响患儿生活质量，也增加了家庭和社会负担。但是目前尚未出现针对小儿POD的循证指南，如何降低POD风险，改善预后，仍是当前研究的重点。本文就小儿POD危险因素、诊断评估和干预措施等方面的研究进展进行综述。

《精神障碍诊断与统计手册》第5版（diagnostic and statistical manual of mental disorders‑5, DSM‑5）对谵妄的标准定义是：突发的注意力和意识障碍，并呈波动趋势。根据2018年国际“围术期认知命名工作组”的建议，POD是指发生在术后7 d内或者出院前的谵妄。小儿POD最常出现于麻醉后即刻或刚到达PACU时，称为苏醒期谵妄（emergence delirium, ED），通常发作时间短且可完全缓解。目前关于小儿POD的研究多集中在ED阶段，故本文的证据也多来自小儿ED的研究。根据临床表现，谵妄分为活动增多型、活动减少型和混合型。小儿谵妄半数以上为活动增多型，表现为无目的躁动和踢腿，与看护者缺乏眼神接触，不能被安抚和对周围环境缺乏意识 。活动减少型谵妄通常难以发现，以致延误治疗，预后较差。

小儿POD是多种易感因素和诱发因素共同作用的结果。术前焦虑、年龄、患儿疾病状态、手术种类、麻醉药物等均可影响POD的发生。正确评估小儿POD的危险因素有助于制定个体化的术前准备策略，对预防小儿POD至关重要。

2.1　术前焦虑

患儿术前与看护人分离时和诱导期接触麻醉面罩时经常感到焦虑，这是POD最主要的危险因素。另外，父母焦虑情绪和过分关注会使患儿感到压力，反而加重患儿术前焦虑 。存在术前焦虑的患儿发生ED风险是无焦虑患儿的3.5倍 。术前采用非药物或药物干预术前焦虑均可明显减少小儿POD的发生 。

2.2　年 龄

小儿发育期中枢神经系统处于易损期，对围手术期内外环境刺激非常敏感，较易发生POD。与大龄儿童相比，婴儿中枢神经系统发育更不成熟，相应发生POD的风险更高 。而且年幼儿比年长儿更易出现术前焦虑，从而导致POD风险增加 。而在同龄患儿中，认知、运动和语言发育迟缓的儿童发生POD的风险增加了3.5倍 。Doerrfuss等 的最近一项前瞻性观察研究显示，年龄小于5岁是ED的独立危险因素。

2.3　气质性情

小儿的性格、社交能力和认知能力与术前焦虑程度有关。最新的Meta分析显示，术前焦虑与情绪化、反应过强、畏缩性格呈正相关，与活跃程度呈负相关，冲动性格与术前焦虑无明显相关性 。但在最近一项纳入了260例行扁桃体切除术儿童的研究中，POD发生率为42.7%，不同气质患儿间差异无统计学意义 。

2.4　疼 痛

术后疼痛与POD通常共存，但二者间的因果关系一直存在争议。一方面，疼痛是小儿POD的危险因素之一，术后给予镇痛药物可以降低 POD 的发生率 ；同时，疼痛又是影响诊断POD的最主要干扰因素。疼痛会导致患儿躁动不安、难以安抚，这些易被误认为POD，继而给予镇静药物治疗，如此既掩盖了疼痛症状又会加重POD 。

2.5　吸入麻醉药

目前一致认为快速挥发性吸入麻醉药（如七氟醚、地氟醚）与小儿ED密切相关 。大部分有关小儿POD的研究也是以七氟醚麻醉小儿为研究对象。Grundmann等 对耳鼻喉术后小儿的研究结果显示，与丙泊酚‑瑞芬太尼全凭静脉麻醉相比，地氟醚‑一氧化二氮吸入麻醉后患儿躁动发生率明显增高。关于快速吸入麻醉药引发小儿ED的原因不清，有研究指出，快速苏醒可引起中枢神经系统不同区域对吸入麻醉药的清除速率差别，由此意识、听觉和运动功能恢复不同步，造成一种混沌状态；此外，挥发性麻醉药可影响脑功能网络连接，导致苏醒异常 。

2.6　手术类型

耳鼻喉手术是小儿ED的独立危险因素。Bs等 的横断面研究显示，747例3~7岁全身麻醉患儿术后ED发生率为17.9%，其中耳鼻喉手术占42.2%；同此结果一致，Doerrfuss等 的研究发现，ED患儿中61.4%为耳鼻喉手术。原因可能为此类手术部位使患儿感到窒息，从而诱发ED。

2.7　中枢神经异常电活动

持续脑电监测可能有助于判断患儿是否将出现ED。癫痫样放电常发生在小儿麻醉诱导过程中。最近研究发现麻醉诱导过程中癫痫样放电与小儿ED显著相关 。七氟醚麻醉结束即刻，ED患儿脑电图监测显示额叶皮质功能连接增强，这或可作为预测小儿ED的新方法 。BIS用于监测麻醉深度在临床应用最广，然而尚未发现有研究表明BIS与小儿POD的相关性 。

小儿ED发生率在不同研究中差别很大 ，这在很大程度上是诊断标准不一致造成的 。谵妄诊断的金标准采用DSM‑5，然而DSM‑5评分复杂耗时，且需要专科医师进行深入的神经精神评估，故临床推广暂有难度。采用简单可行的量表才有利于临床实践和研究。

Sikich和Lerman 开发的儿童麻醉苏醒期谵妄评分（Paediatric Anaesthesia Emergence Delirium, PAED）是经过信度和效度验证的小儿谵妄筛查工具，是目前较为公认的小儿ED诊断标准。PAED包括5项内容：无目光接触、无目的的运动、对周围环境无意识、不安和难以安慰（前3项整合了意识和认知障碍，后2项包含了精神运动行为和情绪改变）。

鉴别POD和疼痛对指导治疗非常关键，但二者经常难以区分。ED强调无眼神接触和对周围环境无意识，而急性疼痛常伴有面部表情异常、哭闹和难以安慰 。鉴于PAED量表后两项标准也反映了疼痛症状，有时假阳性率较高，欧洲麻醉学会指南建议疼痛和ED两项评估同时进行 。FLACC（Face, Legs, Activity, Cry, Consolability）量表作为小儿术后疼痛评估量表，常与PAED量表合用，以区分疼痛和POD。Somaini等 采用PAED量表评估POD、FLACC量表评估术后疼痛，发现150例行扁桃体和（或）腺样体切除术的儿童中，21%仅存在POD，5%仅存在疼痛，65%二者并存。

值得注意的是，POD的诊疗跨越多个医疗场所，医疗组每个成员均应接受POD相关知识培训，采用统一诊断量表，以确保预防、评估和治疗保持一致性和连贯性。

POD的预防和治疗主要是针对多个危险因素进行干预，其中预防是关键。要详细了解患儿的性格、现病史、并存疾病、所用药物和手术治疗情况，以早期识别危险因素。积极处理已发生的POD还可缩短POD发作时间，减少其对远期不良预后的影响。

4.1　非药物干预

鉴于术前焦虑是POD最主要的危险因素，非药物干预主要致力于缓解患儿术前焦虑，这是预防和治疗POD的基础。目前强调以家庭为中心的术前认知准备策略，包括术前对患儿和家长进行视频宣教、转移手术当日患儿注意力、增加父母陪伴机会、不过分安慰、练习戴麻醉面罩等 。研究发现术前参观手术室可有效降低七氟醚麻醉小儿ED发生率，其效果与手术结束前给予丙泊酚相当 。另外，诱导时分散患儿注意力也是减少ED的有效手段，包括视频眼镜、平板电脑和手持游戏机等 。非药物干预不仅可以通过缓解术前焦虑来预防ED，在苏醒期也能发挥有益作用。最近一项随机对照研究发现，患儿苏醒时听到妈妈声音的录音可将ED发生率从60.6%降至24.2% 。与之相反，家长在诱导期和苏醒期陪伴可能将自身紧张情绪传递给患儿，如此反而促使ED发生，因此并不推荐将家长陪伴作为缓解患儿焦虑的手段 。

儿童医疗辅导是一系列综合性儿童医疗干预措施 ，由经过培训并认证的专业儿童医疗辅导师通过治疗性游戏、心理准备等干预手段，帮助患儿克服对检查和手术的恐惧，以促进患儿心理健康发展，其在有些发达国家已成为小儿医疗的常规项目。研究表明术前进行15 min简短而有针对性的儿童医疗辅导可明显缓解患儿手术室焦虑 。

4.2　药物干预

小儿POD的研究已历经了近60年，然而目前尚不能确定有效防治POD的最佳药物选择。临床研究关注较多的药物包括咪达唑仑、阿片类药物、右美托咪定、可乐定、丙泊酚和氯胺酮等。

4.2.1　咪达唑仑

咪达唑仑是短效苯二氮卓类药物，最常用于缓解患儿术前焦虑和治疗小儿ED。术前给予咪达唑仑可改善患儿焦虑状态 ，诱导期或术中给予咪达唑仑可预防小儿ED 。研究证明，术前口服咪达唑仑0.5 mg/kg可使患儿与父母更易分离，并提高患儿对麻醉面罩的接受度 ；手术结束前静脉给予咪达唑仑0.03 mg/kg可有效预防ED且并不延长苏醒时间 。

4.2.2　镇痛管理

疼痛是POD的危险因素之一，小儿围手术期急性疼痛经常得不到充分治疗，术后第3天遭受重度疼痛的患儿高达44%，术后第7天仍有30%的患儿剧烈疼痛 ，因此术后充分镇痛十分必要。

目前，阿片类药物是防治疼痛的首选。一项Meta分析汇总了19项随机对照研究，评价预防性应用μ阿片受体激动剂对小儿ED的影响，结果显示，芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼和阿芬太尼都能显著减少七氟醚麻醉后ED的发生，以芬太尼的效果最明显 。

局部神经阻滞既可节省术中吸入麻醉药用量，又可缓解术后疼痛，对降低小儿ED风险是有益的。研究表明，眶下神经阻滞可减少唇裂修复术小儿七氟醚相关ED的发生，骶管阻滞可显著降低七氟醚麻醉下行腹股沟疝修补术小儿ED的发生率 。然而Ohashi等 研究指出，当术后疼痛得到良好控制时，髂腹股沟或髂腹下神经阻滞并不能降低ED的发生率。由此推断局部阻滞可能是通过减轻术后疼痛来预防ED的发生。

4.2.3　丙泊酚

丙泊酚作为全身麻醉诱导和维持常规用药，也被用于预防和控制小儿ED。欧洲麻醉学会2017年POD指南建议可用丙泊酚处理小儿ED 。手术结束前给予1 mg/kg丙泊酚能有效降低ED发生率，术中持续输注丙泊酚比单次输注更有效，此外，在手术结束时，将七氟醚吸入麻醉转换成丙泊酚静脉麻醉也可降低ED发生率并提高患儿苏醒质量 。

4.2.4　α2受体激动剂

可乐定和右美托咪定是选择性α2肾上腺素能受体激动剂，具有镇静、镇痛、抗焦虑作用，还能减少术后恶心呕吐以及对镇痛药物的需求，尤其适合作为ED的预防用药。多项研究结果表明，无论选择哪个时间点（术前或术中），采用哪种给药方式（口服、经鼻、经直肠、静脉单次、静脉持续输注），α2受体激动剂均能降低小儿ED发生率，但可能伴有苏醒期延长 。最新Meta分析比较不同预防用药对七氟醚麻醉下行眼科手术患儿发生ED的影响，结果发现，右美托咪定降低ED的效果优于咪达唑仑、阿片类镇痛药、丙泊酚、可乐定和氯胺酮 。

4.2.5　氯胺酮

氯胺酮是非竞争性NMDA受体拮抗剂，具有剂量依赖性麻醉和镇痛效果。大量研究证实，氯胺酮具有抗炎和抗伤害作用，这一机制成为其预防POD的理论依据。氯胺酮用于预防小儿ED有多种方式和剂量，如术前经鼻或口服2 mg/kg、全身麻醉诱导后或手术结束时静脉单次0.25 mg/kg 。虽然多数临床研究均显示出氯胺酮对ED具有积极预防作用，但术后恶心呕吐、喉痉挛、SpO2下降等副作用严重影响其临床应用。新近一项Meta分析结果显示，与安慰剂组比较，氯胺酮组ED发生率明显降低，证实了氯胺酮对小儿ED的益处，且耐受良好并无明显不良反应，但是较高的异质性和证据的不确定性限制了氯胺酮作为预防小儿ED用药的推荐等级 。

近年来小儿POD的临床研究取得了一定进展，提出学龄前儿童、术前焦虑和疼痛是小儿ED重要预测因子，快速吸入麻醉药和耳鼻喉手术也与小儿ED密切相关，药物和非药物干预均可作为防治小儿POD的有效手段，术后注意鉴别疼痛与POD以采取不同的治疗方法。尽管如此，仍有很多问题有待解决，比如DSM‑5评分较复杂，PAED假阳性率较高，影响临床数据的收集和分析；有关小儿POD的长期影响没有进行详尽研究。因此，研究者应达成共识，采用统一神经精神量表，以利于整个研究谱系内结果的比较，并开展大型前瞻性临床研究，跟踪POD的短期和长期结局，进一步指导防治小儿POD的临床实践。