疫苗前沿 | Science子刊：免疫检查点阻断和HIV疫苗组合使用有望治疗HIV感染

人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，获得性免疫缺陷综合征）病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年，HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（lentivirus），属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞，进而阻断细胞免疫和体液免疫过程，导致免疫系统瘫痪，从而致使各种疾病在人体内蔓延，最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速，难以生产特异性疫苗，至今无有效治疗方法，对人类健康造成极大威胁。

自上世纪八十年代以来，艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织（WHO）统计，据估计，2017年，全世界有3690万人感染上HIV，其中仅59％的HIV感染者接受抗逆转录病毒疗法（ART）治疗。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一，因此急需深入研究HIV的功能，以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害，HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作，但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。

在ART治疗期间，大部分HIV病毒库持续存在于淋巴组织的B细胞滤泡中。因此，对于HIV治愈策略来说，关键是要产生能归巢到B细胞滤泡中的细胞毒性CD8+T细胞，减少HIV病毒库载量，并在没有ART的情况下保持强大的抗病毒反应。

有效的HIV疗法必须在ART治疗期间诱导功能性CD8+T细胞并清除潜伏的病毒库。在ART治疗期间，单独使用免疫检查点阻断（ICB）并不能显著提高T细胞反应。将HIV疫苗与ICB结合起来可以提高CD8+T细胞在其他感染中的功能，因此对HIV来说可能是一种有效的策略。

在一项新的研究中，来自美国埃默里大学的研究人员通过使用慢性模拟猿猴免疫缺损病毒（SIV，它为HIV的猴子版本）/恒河猴模型，测试了在SIV疫苗中加入抗PD-1抗体是否能诱导SIV特异性T细胞并在ART中断后控制这种病毒。他们发现在ART治疗期间，使用CD40L加TLR7激动剂辅佐的DNA/改良安卡拉痘苗疫苗方案进行治疗性接种，可诱导出强大的、高度功能性的、SIV特异性的CD4+和CD8+T细胞反应。此外，该疫苗在淋巴结中诱导了可以归巢到B细胞滤泡中的SIV特异性CD8+T细胞。相研究结果发表在2021年9月3日的Science Immunology期刊上，论文标题为“PD-1 blockade and vaccination provide therapeutic benefit against SIV by inducing broad and functional CD8+ T cells in lymphoid tissue”。

在开始ART之前和疫苗接种期间，PD-1免疫检查点阻断的使用明显增加了血液和淋巴结中颗粒酶B阳性穿孔蛋白阳性CD8+T细胞的频率，增强了它们在B细胞滤泡生发中心的定位，并减少了HIV病毒库。

在ART中断后，与单独使用疫苗和单独使用ART的对照恒河猴相比，接受疫苗和抗PD-1抗体组合治疗的恒河猴显示出在淋巴结的T细胞区和B细胞滤泡中保留了颗粒酶B阳性CD8+T细胞，保持了较高的SIV抗原识别广度，显示对复发的病毒血症有控制，并提高了生存率。

综上所述，这些研究结果显示PD-1阻断通过改善和维持疫苗诱导的CD8+ T细胞在B细胞滤泡的功能和定位，以及减少淋巴组织中的HIV病毒库，增强了SIV疫苗的治疗效益。这项研究对开发HIV治愈策略具有潜在的意义。

参考资料：
Sheikh Abdul Rahman et al. PD-1 blockade and vaccination provide therapeutic benefit against SIV by inducing broad and functional CD8+ T cells in lymphoid tissue. Science Immunology, 2021, doi:10.1126/sciimmunol.abh3034.