现场|向成熟医药市场跨越，中国创新药产业波澜壮阔

安淑兰

药监政策改革从2015年至今，重点从研发端的政策和指南逐渐向市场端转移，体现在近期的两个方面：全面加强药品监管能力建设、药品专利链接制度的逐步完善。创新药产业趋向集群化，2020年获批的18个1类新药中有15个是在前十的生物医药园区内。国内biotech公司衍生出两种典型模式：国内biotech与big pharma合作，如康方生物和正大天晴；国内biotech与MNC合作，如百济神州与安进的战略合作。除了简单的license in/out，国内外药企衍生出像股权投资的深度合作模式。在医保谈判的挤压下，国际化的规模加快扩大，国内药企license out的项目已经达到20亿美元的规模。在国际化加快的同时，国内药企间的合作以更快的速度在增长。ADC、双抗、细胞疗法研发项目近年在国内迅速增多，表明国内药企对已有靶点的理解和操作越来越强。

杨农

肺癌是目前中国发病率第一、死亡率第一的恶性肿瘤，在有了PD-(L)1单抗之后，五年生存率提高到16%，仍有大量患者无法从PD-(L)1单抗的治疗中获益。免疫疗法联合化疗、抗VEGF药物、放疗、双抗、免疫疗法等均可以提升疗效。免疫联合疗法提升疗效的方式之一是用更优的联合，典型例子如信迪利单抗联合安罗替尼、仑伐替尼+帕博利珠单抗+化疗。如何让PD-L1低表达的患者也从免疫疗法获益是关注点。双抗如默沙东的M7824(PD-L1/TGFβ)，虽然II期数据优秀，但是III期临床相比单抗没有显著的优势。AK104(PD-1/CTLA4)即将获批宫颈癌，其在肺癌领域的表现值得期待。对于PD-L1高表达患者继发耐药后，AXL抑制剂联合PD-1单抗、CTLA4双抗目前的数据均不太理想，LAG3可能是未来的方向之一。

陈雄文

在2012年收到魏则西事件影响，中国干细胞临床研究从2015年才全面开始，干细胞产业主要集中在干细胞采集和储存，2020年中国干细胞市场规模约139亿。干细胞作为临床药物的难点包括三方面：细胞培养、扩增、回输；适应症和患者筛选；注射方案的选择。对于特定治疗领域，干细胞疗法有望发挥重大作用，如心衰。心衰的新药研发进展缓慢，现有药物无法提高患者五年生存率。针对心衰的干细胞疗法可以用外泌体，也可以用干细胞来源的心肌细胞或组织进行治疗。

回爱民

战略是临床需求导向，战术是临床数据导向。肿瘤治疗领域是众多创新药企都想涉足的领域，但是具体适应症近两百种，布局和做法因企业而异。复星医药是协同布局，针对肺癌有诊断、达芬奇机器人、器械、智能治疗，药物有PD-1、PD-L1、EGFR。中国特色的肿瘤，如肝癌、胃癌、食管癌，发生率和死亡率在国内外相差悬殊，造成欧美药企和学界不够重视，因此存在大量未满足需求。

临床数据是研发决策的依据，这是战术。万珂(硼替佐米)作为第一代酶蛋白体(CRBN)抑制剂在多发性骨髓瘤(MM)治疗史上具有举足轻重的地位，然而在研发初期并不明确其机理，临床试验偶尔发现对MM具有突出疗效。后来又因为误将静脉给药改为皮下给药，发现可以减轻神经毒性。在FDA审批时推测可能加重淀粉症，结果临床研究发现可治疗前系统性淀粉症。有些问题用现阶段的科学无法解释，起到决策作用的还是临床数据。

尹烨

生命时代解决健康问题，各国科学家活跃在生物技术、基因组学、蛋白质组学等前沿。带量集采给仿制药、胰岛素、诊断试剂等领域带来了恐慌，但华大基因的无创产前基因检测(NIPT)主动采取低价，河北中标价352元，远低于北京医保价1475元。公司希望推动精准医学普惠人民，共同富裕。科技不能仅看高度，也要看应用的广度、深度、温度。后疫情时代的机遇包括两点：大科技产生新动能，促进新经济的增量；大公卫加速可及性，降低旧的存量负担。

中国医药市场规模全球第二，约为1600亿美元，但其中创新药占比不到5%，需要继续改善用药结构。然而，创新药研发回报率逐年下降，其中最重要的原因是不愿做早期项目。早期项目创新度高，很多项目在大量投资之后止步于III期临床试验。然而，药监机构如FDA通过附条件批准，根据早期试验数据，结果上市后研究证明无效的例子也有很多。

转化医学希望有效地把实验室的结果转化到临床，首先找到疾病发生发展的规律，第二是能否通过早期生物标记物预测药物的有效性和毒性，第三是成药性，第四是根据疾病的亚型、分期、严重性和药物遗传学分类来选择最佳患者人群，第五是概念验证策略。从bedside到bench的转化在实验室中解决关键临床问题，例如PCSK9基因功能失去性突变者血脂水平低，心血管发病率低，根据此现象认为PCSK9可能和疾病有关。从头到尾转化医学历时十年，现在基本上高胆固醇不再是问题。

提高转化效率的途径有三条：一是提高医学价值；二是加快临床试验速度；三是精准找到靶点和药物拮抗性之间的相互关系。

夏瑜

肿瘤免疫治疗已进入2.0时代，即双抗时代。此前，BMS做了大量的PD-1和CTLA4双免疫联合疗法的尝试，从2014年开始陆续出成果，至今对黑色素瘤、肾细胞癌、CRC、HCC、NSCLC、胸膜间皮癌都具有较好的治疗效果。双抗在开发过程有许多技术方面的测试，如不对称性IgG的双抗、双特异性片段、抗体和受体融合等。康方的双抗开发思路是寻找比PD-1单抗更有效的方向，利用专用的双抗平台Tetrabody开发出一系列以PD-1为基石的双抗产品。AK104的四价结构一方面减弱毒性，另一方面有助于进入TIL聚集的地方，且PD-1和CTLA4在TIL表达更加聚集。AK104关于二线或三线治疗宫颈癌的上市申请已于近日被CDE受理。AK112是基于较成熟的免疫+抗血管生成联合用药，靶向PD-1和VEGF，也是借助肿瘤微环境中PD-1和VEGF聚集表达。AK112在所有的测试计量都可以观察到更好的效果和更低的毒性。双抗如果用Fc架构可能比单抗联合用药安全性更好，因为少了很多Fc片段。双抗有潜在的协同增效和/或减毒的作用，带来更大的联合用药空间，在治疗上非常值得期待。

田文志

PD-1靶点只要做出一个活性抗体成功概率即高达百分之八九十，但CD47靶点却不行。CD47的4个异构体的组织器官分布不同，开发的抗体有可能会诱导相关组织器官的毒性。CD47靶点有几个方面的问题：一是致命的红细胞毒性、血小板毒性；另外是T细胞毒性。要想激活巨噬细胞要满足两个条件，既阻断“别吃我”信号，又要激活“吃我”信号，这也导致很多IgG4抗体单药无效。CD47药物开发难度较高，临床验证安全隐患较大，技术门槛高，成药概率不像PD-1抗体那样高。CD47药物的主要适应症包括血液瘤、实体瘤及动脉粥样硬化等，有潜力成为下一个PD-1。公司的IMM01是一个去除糖基化的融合蛋白，不与红细胞结合，且在临床中能够达到完全缓解(CR)。

崔霁松

诺诚健华在打造创新平台，包括一个靶点发现平台，一个新药化合物发现平台，以及一站式的新药创制的全过程，包括源头创新、临床开发、创新药物生产以及销售。公司在过去六年间建立了非常丰富的产品管线，主要在血液瘤、实体瘤及自身免疫疾病。公司的第一款上市新药BTK抑制剂奥布替尼仍在拓展适应症，包括单药及与不同分子之间的联合用药。奥布替尼由于分子角度设计的改变，使其对于BTK有极高的靶点选择性，临床治疗几百例未出现严重房颤。奥布替尼能够很好的进入中枢神经系统，在血液和脑脊液中的暴露量非常高，这使得多发性硬化症(MS)成为潜在适应症，而这是一个百亿美元规模的市场。

对于小分子新药，原料药的合成、合成的研究、制剂的研究非常重要，约有80%不批准上市是因为CMC而非临床。产学研结合对于新药也非常重要，与学校紧密结合，以科学驱动创新，利用一些更新更好的技术助力新药研发。

牟艳萍

医保谈判加速药品迭代，使得产品上市的准备工作变得非常重要。艾力斯在伏美替尼上市之前约一年的时间把所有涉及到的内容都分类规整，确保没有遗漏，确保在上市前全面考虑到所有事宜。产品药加速NDA，包括申请优先审评，与CDE沟通，以及针对临床、实验室、制剂和原料的核查。产品上市之前积极寻找商业伙伴，艾力斯与上药、百洋、大森林合作。上药覆盖仓储、运输、一级商，百洋提供分销渠道，大森林的院边店对公司也有很大帮助。公司在产品上市前与镁信、思派、圆心签订了战略合作。在产品上市前，公司的医学团队做了大量工作，参与CSCO基金的设立去支持临床医生更多的了解产品。好的产品需要着眼于国际市场，伏美替尼海外授权Arrivent，同时公司参股。

商业化策略看似简单，其实是几个部门的综合因素来决定产品商业化能否成功，从注册开始到医学到培训、准入、市场策略、销售部，整体构成闭环，各环节相辅相成，共同打造商业化布局。商业化的时候也要考虑到很多未来的比如上市以后真实世界的研究，拓展适应症，拉长产品生命周期。

周新华

对于癌症来说，抗肿瘤的双靶、抗血管生成、提高抗肿瘤免疫、调整肿瘤微环境、靶向癌细胞清除等都是可供组合的作用机制，所以双靶点药物的机会较多。双靶点药物竞争的关键是协同效应、剂量、毒性。公司的双抗GB261(CD3/CD20)是唯一有CDC和ADCC功能的抗体，在临床10毫克起效，而CD20单抗是300~400毫克。三抗GB263T(EGFR/c-Met/c-Met)的临床前结果比强生的c-Met/EGFR双抗要好。

企业存货的必须条件包括充足的财务支持，坚实有效的团队，具有前瞻性的产品线。企业需要与时俱进，密切关注适应症的变化、科学技术的变化、行业的变化。企业还要坚持匠人精神，放开眼界，合作共赢，集中精力解决未满足临床需求。

刘晓岚

今年医药行业股指经历两次波动，3月因为前期涨幅太大而调整估值，最近这次波动主要因为对细分行业的担忧，包括进一步集采、医保谈判降价、检测试剂集采等因素导致资金仓位的调整。科创板今年为止一共上市28家企业，上市首日涨幅接近250%，但上市后到目前为止平均涨幅是负10%。创业板一共上市9家，首日涨幅达到375%，上市后的跌幅为21%

对于科创板第五套标准和港股18A的比较首先是估值的比较，在所有两地同时挂牌的企业中，A股比港股有明显的溢价。科创板第五套审核标准包括：市值不低于40亿；主要产品需要经过国家有关部门批准，且市场空间大，目前已取得阶段性成果；医药行业的企业必须有一项核心产品进入临床II期。目前科创板第五套比例较低，目前有27家进行或曾进行申报。

刘哲锋

乐城先行区是国家唯一的医疗特区，境外上市而境内未上市的创新药品、器械、技术在乐城可以先行先试先用，同时还有细胞治疗、国际交流等特殊政策。国家在乐城布局了真实世界研究国家重点实验室、真实世界研究院、真实世界数据平台和真实世界大会。企业在乐城可以快捷地获取真实世界数据和证据，凭此即可向国家药监局申请在全国范围内上市。这一监管模式全面赶超世界先进监管水平，在不到半年时间内就有两款器械获批上市，在年底前将有三款肿瘤药获批上市。

此外，海南自贸港作为乐城先行区的大背景，未来将成为中国开放程度最高的地区之一，这将进一步增强乐城链接世界，普惠中国的能力。

吴传斌

医药创新包括化合物创新和制剂创新，而制剂创新是使用新型药物递送方式做创新药物、创新制剂。制剂新药主要是改善患者顺应性，其中具有代表性是新型药物递送系统，而中国在此方面比较落后。微针可以替代注射作为大分子药物的给药方式，难点在于微针制造技术、穿透技术、药物分布技术，最主要的是产业化生产系统。公司建立了三条生产线，分别用于医美、医疗器械和I期临床用药物。对于干粉吸入剂，公司用多孔的方式增加肺部沉积率，同时改善PK数据。

唐珂轲

医药产业场景多样，公司从底层抽样，构建了以知识管理与医学、认知知识为核心的AI平台。医学和药学的专业知识和独特逻辑与AI技术深度结合，构成了医药智能化必备的AI能力模块，包括医学数据治理、医学知识图谱、术语库等。在研发环节我们提供AI靶点预测筛选，提速候选化合物筛选，包括去中心化的临床试验。在营销环节，我们提供专业的患者管理平台，包括随访系统、知识图谱等临床路径，可以为药师和DTP药房提供专业服务。在临床研究还有上市后研究，我们也有相应的数据治理平台，开放的临床研究平台等。在渠道管理有HCP的营销环节和消费者服务。我们着重提供了开放式的CDSS和临床路径管理，包括可以开放给企业配置自己的数字疗法，自己配置对患者的临床管理路径。在以上的基础上我们可以实现工业、医疗机构、医生、商业终端、患者全数字化的闭环。

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