研究报告 | 靶向TF药物在研现状

背景介绍

宫颈癌起源于子宫颈细胞，是最常见的女性生殖道恶性肿瘤，发病率在女性恶性肿瘤中居第二位，在某些发展中国家甚至位居首位。宫颈癌全球每年新发病例约50万，占所有癌症新发病例的5%，其中80%以上在发展中国家。每年超过26万的妇女死于宫颈癌，主要在低、中收入国家。

目前，我国约有1/3的女性参加过宫颈癌筛查，并有约1000万女性自费接种了HPV疫苗。但是，我国宫颈癌发病率仍以超过10%的年均增速快速增长。从流行病学的角度，我国宫颈癌每年新发病例达13.15万，死亡人数每年约5.3万，约占全部女性恶性肿瘤死亡人数的18.4%。总的来说，我国宫颈癌防控力度仍需加强。

对于先前接受过治疗的复发/转移性宫颈癌患者，一线标准疗法（贝伐珠单抗和双药疗法）仅表现出有限的客观缓解率，通常低于15%，中位总生存期（OS）仅6.0-9.4个月。因此，对于复发或转移性宫颈癌的治疗仍存在大量未满足的临床需求。

TF靶点简介

组织因子（TF，Tissue Factor）又称凝血因子Ⅲ，是一个由263个氨基酸残基组成的跨膜单链糖蛋白，分子量约为47kDa。TF的基本生理功能是在组织受到损伤时作为起点启动外源性凝血过程，正常情况下，TF位于血管壁外膜细胞，不参与血液循环，只有当血管壁的完整性遭到破坏时，TF才暴露于循环血液，通过激活凝固级联反应发挥止血作用。

肿瘤患者临床上常伴有血液凝固性增强，并且在肿瘤组织中也常见血栓的形成，这些现象可能与肿瘤血管内皮细胞和肿瘤细胞上组织因子TF的异常高表达相关。近年来已有研究表明，宫颈癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌等肿瘤细胞及其血管内皮细胞上有TF的异常增多。目前肿瘤TF异常上调的具体机制还尚未明确，但肿瘤发生发展时伴随TF高表达确实是大多数实体肿瘤中后期发生复发和转移的主要原因。

此外，TF对肿瘤组织的血管生成有着积极的促进作用，肿瘤体积在不断增长的过程中必须有不断新生的血管供血，研究表明过表达的TF促进了微血管浓度的升高并促进了新生血管生成。因此，TF在肿瘤细胞中的高表达会直接影响细胞增殖、组织浸润性、转移性等生物学特征，已成为肿瘤研究种颇具潜力的治疗靶标。

TF药物研发一览

全球范围内，针对TF的在研新药项目较少，且均为ADC药物。其中，Seagen/Genmab联合开发的Tivdak已于9月获FDA批准上市，成为第12款获批上市的ADC药物；Iconic Therapeutics的XB002目前处于临床Ⅰ期。国内乐普生物/美雅珂亦布局了这一靶点，采取了中美双报的策略，2月向FDA递交的IND申请已获批，目前处于临床Ⅰ期，国内于6月递交了IND申请。

• Tivdak

Tivdak（Tisotumab vedotin）为一款TF ADC药物，由Seagen和GenMab联合开发。2021年9月20日，Tivdak获FDA加速批准上市，适应症为二线治疗复发性或转移性宫颈癌成年患者。

Tivdak由三部分组成，分别是抗组织因子的单克隆抗体Tisotumab，可剪切多肽连接子和细胞毒药物单甲基奥瑞他汀E （MMAE），DAR=4。

Tivdak的多肽连接子在溶酶体蛋白酶的作用下，Linker在靶细胞中被切割释放出小分子毒素MMAE，发挥细胞杀伤作用。同时可剪切linker允许MMAE穿透细胞膜进入附近肿瘤细胞，发挥Bystander effect（旁观者效应）。

MMAE为一款经典的微管蛋白抑制剂，毒性较美登素类（如DM1）更强。与MMAF相比，MMAE可跨膜进入相邻肿瘤细胞，发挥旁观者效应，实现旁杀伤。

Tivdak作用机制(数据来源：Seagen)

在2020 ESMO上，Seagen公布了Tivdak治疗宫颈癌的关键Ⅱ期研究结果。试验结果显示，Tikdak治疗的ORR达24%，其中CR达7%（7/101），PR达17%（17/101），中位DoR达8.3个月，中位PFS达4.2个月，中位OS达12.1个月。不良反应方面，常见的TRAE包括脱发、鼻出血、恶心、干眼症等。凭借这一优异临床数据，Seagen于2021年2月向FDA递交了BLA申请，继4月获优先审查后，终于9月获批上市。

• MRG004A

国内乐普生物全资子公司美雅珂亦重点布局了TF ADC药物。2021年2月，MRG004A已获得在美国进行Ⅰ/Ⅱ期临床研究的IND批准。6月，美雅珂向CDE递交了MRG004A的IND申请，8月5日，MRG004A获批临床，成为国内首款获批临床的TF-ADC药物。

MRG004A是靶向TF的定点偶联的创新ADC药物，由TF靶向单抗与高效抗微管剂MMAE通过蛋白酶可裂解的BCN-缬氨酸-瓜氨酸链接体偶联而成。MRG004A利用美雅珂从Synaffix引进的GlycoConnect定点偶联技术及HydraSpace极性间隔技术将MMAE共价连接至TF靶向单抗的Fc区域，相较于传统偶联技术，药物的均一性和稳定性均有望显著提升。

凭借独特的分子设计，MRG004A在临床前试验中对胰腺癌、卵巢癌及三阴乳腺癌动物模型表现出良好的疗效。研究显示MRG004A在三阴乳腺癌的动物模型中比传统偶联ADC在血液循环中有更好的稳定性和更强的药效，在胰腺癌及卵巢癌模型中也表现出强大的抗肿瘤活性。

MRG004A在胰腺癌和卵巢癌模型中的抗肿瘤作用(数据来源:乐普生物)

• XB002

XB002（ICON-2）是由Iconic Therapeutics公司研发的一款TF ADC产品，同样采用了MMAE作为payload。XB002于2019年5月由Exelixis引入，并于2021年2季度开展了Ⅰ期临床试验。值得一提的是，XB002目前由Iconic Therapeutics、Exelixis和Zymeworks三方共同研发，Zymeworks负责linker-payload部分的设计和研发。

在临床前试验中， XB002可与组织因子紧密结合，而不会影响凝血功能，此外，研究表明XB002在多种实体瘤模型中均有良好的疗效和可控的耐受性，在部分肿瘤中XB002实现了完全缓解。

小结

组织因子与肿瘤血栓形成、血管新生、肿瘤细胞的侵袭和转移有着密切的关系，因此以组织因子为靶点治疗肿瘤在理论依据上具有光明的前景。随着Seagen/Genmab首款TF-ADC药物Tivdak的获批上市，晚期宫颈癌患者迎来全新的治疗手段。国内乐普生物/美雅珂的MRG004A采取定点偶联技术，有望进一步提升药物的均一性和稳定性，具有Best-in-class的潜力。希望企业在TF靶点的研发上不断提速，日拱一卒，为晚期肿瘤患者提供更多更优良的用药选择。

参考来源：

1.https://www.prnewswire.com/news-releases/carisma-therapeutics-announces-us-food-and-drug-administration-grants-fast-track-designation-to-ct-0508-for-the-treatment-of-patients-with-solid-tumors-301381843.html

2.ACRO：巨噬细胞装备升级，CAR-M正式进军实体瘤治疗战场

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