如果没有他,mRNA疫苗先驱不仅会被扫地出门,mRNA技术可能也不会出现

2021
09/26

+
分享
评论
生物世界
A-
A+

德鲁·魏斯曼,图片来自gulftoday.ae
导读
新冠肺炎的出现给全球公共卫生带来巨大挑战,而疫情控制根本上在于有效疫苗的研发和应用。在传统疫苗如灭活疫苗、重组疫苗研发同时,一种新型疫苗横空出世,那就是mRNA疫苗。
自去年《纽约时报》将mRNA疫苗先驱卡里科发掘出来,这位默默无闻的女科学家如今誉满天下。事实上,如果没有当年魏斯曼将她带入到自己的实验室,卡里科很有可能会被单位扫地出门,与此同时mRNA技术也可能不会短时间出现。魏斯曼在mRNA疫苗的免疫排斥以及递送方面,也做出了重要的贡献。
今天让我们走进这位低调的科学家,他与卡里科是否会分享即将公布的拉斯克奖甚至诺奖?让我们拭目以待。

撰文 | 郭晓强(生物科普作家)
编辑 | 叶水送

mRNA疫苗的成功让女科学家卡塔琳·卡里科(Katalin Kariko)瞬间誉满全球,而她的奋斗精神更是成为鼓舞人类战胜疫情动力的一部分。

但实际上,mRNA疫苗研发突破性成果是在两人合作小组领导下完成,另一位还就是卡里科在宾夕法尼亚大学时的同事、免疫学家德鲁·魏斯曼(Drew Weissman)
01
钟情免疫


1959年8月31日,魏斯曼出生于美国马萨诸塞州列克星敦(Lexington),父母为工程师和牙科保健员。魏斯曼儿时就显现出较好科学天赋,最喜欢的事情就是拆解,从面包机到门把手的家内几乎所有东西都“难逃厄运”,目的仅仅在于想知道它们的工作原理。超强动手能力也促使魏斯曼更倾向于自然科学的学习。
 

1981年,魏斯曼从布兰迪斯大学(Brandeis University)毕业,获得学士和硕士学位,专业为生物化学/酶学,研究是在法斯曼(Gerald Fasman)实验室完成,研究内容是基因表达调控的作用机制,感兴趣对象已经从小时候的机械过度到生命了,此时他的梦想是将来能做一些有益于他人的事情。
 
魏斯曼通过学习,一方面掌握实验技能,另一方面还获得提出科学假说的新见解,那就是如何提出新假说,如何形成科研新方向,为将来从事科研奠定坚实基础。
 
魏斯曼随后进入波士顿大学医学院继续深造,最终于1987年获得医学学位和免疫学/微生物博士学位,并随后在贝斯以色列女执事医疗中心(Beth Israel Deaconess Medical Center, BIDMC)完成住院医师培训。
 
1989年,魏斯曼原本可做一名医生但他更挚爱科研,于是仍选择了科研方向,加入美国国立卫生研究院福奇(Anthony Fauci)实验室从事博士后研究,重点是传染性疾病。魏斯曼最初对两种传染病感兴趣,一种是出现不久的人类获得性免疫缺陷疾病(AIDS),另一种是流感。在魏斯曼看来,传染性疾病肯定会在某个时间点对全球产生巨大影响,但令他想象不到的是AIDS和流感都没有猜中,最终一种新型传染病——新冠肺炎产生了可称得上人类有史以来最严重的疫情之一。
 
1997年,38岁的魏斯曼加入宾夕法尼亚大学,正式开启自己独立的职业生涯,结识了科研挚友卡里科。
02
科研知己

 
二人相识,源于一次偶然。
 
当时论文尚未有电子版,因此获取论文只能通过复印来完成,在复印机旁促成魏斯曼和卡里科的会面。他们开始攀谈并互相介绍自己的研究内容。卡里科是一位RNA生物学家,当时在积极推动mRNA的应用,不过她的研究正陷入窘境,一方面多年申请基金未果,另一方面与多位科学家包括心脏病专家巴纳森(Elliot Barnathan)和神经外科专家兰格(David Langer)合作,期待mRNA能在心脏和大脑等疾病治疗中发挥作用,遗憾的是也毫无进展。
 
这次邂逅,让卡里科与魏斯曼成为了科研上的挚友
 
卡里科在mRNA研究中面临的最大难题是:注射mRNA后可激发机体严重的天然免疫反应,有时会造成受试动物死亡。魏斯曼恰好是一位免疫学家,精通免疫学基本原理和相关实验操作,他当时在探索HIV疫苗制备方法,最初采用的是DNA疫苗策略,遗憾的是未获成功。
 
与卡里科交谈,魏斯曼获得的信息是可尝试采用mRNA策略,因为相对于DNA疫苗,mRNA疫苗具有更大优势。就这样卡里科以初级研究员的身份加入魏斯曼的实验室。如果当时没有这场邂逅,卡里科很有可能在接下来的几年被扫地出门,此前她就因为没有申请到经费,被降薪降职。

至于mRNA疫苗为何比DNA疫苗有优势?首先简便,DNA需首先跨过细胞膜,然后再跨过细胞核膜进入细胞核,而mRNA只需跨过细胞膜进入细胞质即可,困难程度大大降低;其次安全,DNA是遗传物质,在细胞核具有插入宿主DNA引发突变的风险,而mRNA则不会。如此美好的前景下,两人立即达成合作协议,启动mRNA疫苗研发。
 
魏斯曼和卡里科合作是一个非常成功的典范,源于两个原因,首先知识互补,其实选择争取。疫苗是mRNA最佳应用方向,尽管mRNA提供无限可能,而疫苗无疑是最成功的,如果不是疫苗而是药物的话,可能还要等上几年甚至几十年。
 
此外,他们合作的时机也刚刚好。1996年,科学家发现固有免疫作用机制,这为避免mRNA免疫反应提供必要的理论支持,意味着如果他们合作时间提前将很难解决mRNA应用难题,而太晚别人就可能捷足先登。
03
高光时刻


尽管合作计划达成,但真正实施起来仍是困难重重,消除炎症反应当仁不让成为解决mRNA疫苗开发的重中之重。卡里科更多负责mRNA改进,而魏斯曼则负责免疫性检测。
 
先补充一点基础知识。免疫系统具有识别“自我”和“非我”的能力,而体外合成的mRNA可被固有免疫系统作为“非我”的外界入侵物对待将其破坏,因此无法到达细胞内发挥作用。mRNA是一种由4种核苷酸按照不同排列顺序形成的单链结构,四种核苷酸差别在于碱基不同,分别对应腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胞嘧啶(C)和尿嘧啶(U)。魏斯曼和克里克研究的向就转化为如何能操作RNA以逃过免疫系统的监视。
 
天然mRNA(左)和修饰mRNA(右)
 
结果几年试错和改进完善,二人终于在2005年发现mRNA引发免疫应答的问题所在,那就是尿嘧啶(U)惹的祸,它与核糖有两种连接方式,正常情况下形成尿苷(图2左),但特殊情况下还形成假尿苷(Ψ)(图2右),恰恰就是这个微小差别则产生不同后果。魏斯曼和克里克发现使用Ψ代替U后形成的修饰mRNA,可有效躲避免疫系统的识别而不再出现炎症反应。
 
这一发明在著名的Immunity杂志发表,同时申请专利,对推动mRNA应用具有里程碑意义。
04
苦苦求索


魏斯曼对这次发现充满了自信,在他看来论文发表前咨询和合作的电话将络绎不绝; 始料未及的是,魏斯曼足足盯了电话五年时间,却一次也没有响起。
 
别人不赏识,那就自己来。2006年,魏斯曼和卡里科开创自己的公司RNAX,目的在于开发mRNA应用。遗憾的是后续研发并不顺利,原因在于魏斯曼低估了mRNA应用所面临的一系列挑战。因此魏斯曼和卡里科进一步改进修饰mRNA的纯化方法,特别是2015年,魏斯曼还开发出脂质纳米颗粒(lipid nanoparticle,LNP)运输mRNA的策略,进一步提升mRNA实用性。
 
2010年,mRNA应用有了初步改观,以改变魏斯曼他们孤军奋战的窘境。当年,两家生物技术公司ModernaBioNTech先后成立,采用魏斯曼和卡里科的修饰mRNA策略探索应用,Moderna名字本身就是修饰mRNA(modified mRNA)两个单词的缩写。
 
Moderna和BioNTech等公司的成立尽管加速mRNA研发,但进展仍十分有限,未能达到预期效果。在mRNA实际应用无法取得突破前提下,许多公司都放弃研发,这种情况下仍能苦苦支撑下来的公司无疑承担了巨大压力。 某种程度上,也是新冠“救”了mRNA疫苗开发的这些公司。
 
在此期间,魏斯曼也在实验室中积极应用修饰mRNA研究其应用,当然重点还是在早期关注的流感和HIV的疫苗。
05
突获成功

 
2020年初,新冠肺炎的爆发为mRNA疫苗大展身手的机会,Moderna和BioNTech(与辉瑞公司联合)迅速启动疫苗研发项目,在获取新冠肺炎病毒刺突蛋白(S蛋白)基因序列基础上,设计出修饰mRNA,并按部就班进行生产、实验室测试、临床试验等,直到最终被紧急批准应用以及最后的上市。
 
因mRNA疫苗,魏斯曼和卡里科收到了很多荣誉
 
新冠肺炎mRNA疫苗的巨大成功,也为魏斯曼和卡里科带来巨大荣誉,而这距离他们项目启动已有二十多年。
 
魏斯曼和卡里科先后荣获著名的阿斯图里亚斯技术和科学研究奖(Asturias Award for Technical and Scientific Research)哥伦比亚大学路易莎•格罗斯•霍维茨奖 (Louisa Gross Horwitz Prize)奥尔巴尼医学中心奖 (Albany Medical Center Prize)以及生命科学突破奖等。
 
此外,魏斯曼和卡里科还有可能分享2021年诺贝尔化学奖
 
魏斯曼在获得荣誉的同时更多关注的是mRNA的应用。在魏斯曼看来,mRNA应用于疫苗仅是其一部分,由于新冠肺炎缘故而显得尤为重要,而实际上mRNA疫苗可能有更重要的应用,如治疗性mRNA疫苗。
 
魏斯曼相信,在治疗囊性纤维化、镰刀型贫血、肝脏遗传疾病,甚至癌症等复杂性疾病,mRNA疫苗也有望取得巨大成功。
 
参考文献:
1.Dolgin E. The tangled history of mRNA vaccines. Nature, 2021, 597(7876): 318-324.
Karikó K, Buckstein M, Ni H, Weissman D. Suppression of RNA recognition by Toll-like receptors: the impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA. Immunit, 2005, 23(2):165-175.
2.Pardi N, Tuyishime S, Muramatsu H, Kariko K, Mui BL, Tam YK, Madden TD, Hope MJ, Weissman D. Expression kinetics of nucleoside-modified mRNA delivered in lipid nanoparticles to mice by various routes .J Control Release. 2015,217:345-351.
3.Pardi N, Secreto AJ, Shan X, Debonera F, Glover J, Yi Y, Muramatsu H, Ni H, Mui BL, Tam YK, Shaheen F, Collman RG, Karikó K, Danet-Desnoyers GA, Madden TD, Hope MJ, Weissman D. Administration of nucleoside-modified mRNA encoding broadly neutralizing antibody protects humanized mice from HIV-1 challenge. Nat Commun, 2017, 8:14630.
4.Pardi N, Parkhouse K, Kirkpatrick E, McMahon M, Zost SJ, Mui BL, Tam YK, Karikó K, Barbosa CJ, Madden TD, Hope MJ, Krammer F, Hensley SE, Weissman D. Nucleoside-modified mRNA immunization elicits influenza virus hemagglutinin stalk-specific antibodies. Nat Commun, 2018 , 9(1):3361.
5.Hargittai I, Hargittai M. Our science and the Covid-19 pandemic-Katalin Karikó's research idea and her perseverance. Struct Chem. 2021 May 25:1-4.
6.https://gulfnews.com/special-reports/drew-weissman-father-of-revolutionary-covid-19-mrna-vaccine-sets-next-target-cancer-other-viral-diseases-1.1618256602528.
本文由“健康号”用户上传、授权发布,以上内容(含文字、图片、视频)不代表健康界立场。“健康号”系信息发布平台,仅提供信息存储服务,如有转载、侵权等任何问题,请联系健康界(jkh@hmkx.cn)处理。
关键词:
mRNA,魏斯曼,疫苗,卡里科,应用

人点赞

收藏

人收藏

打赏

打赏

我有话说

0条评论

0/500

评论字数超出限制

表情
评论

为你推荐

推荐课程


社群

精彩视频

您的申请提交成功

确定 取消
剩余5
×

打赏金额

认可我就打赏我~

1元 5元 10元 20元 50元 其它

打赏

打赏作者

认可我就打赏我~

×

扫描二维码

立即打赏给Ta吧!

温馨提示:仅支持微信支付!