全文速递 | 免疫检查点抑制相关心肌炎的心电图特征

2021
09/26

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编译:天津医科大学第二医院心脏科 张楠 刘彤教授
研究背景
免疫检查点抑制剂(ICI)在显著改善癌症患者生存获益的同时,也带来了多种不良反应。其中ICI相关心肌炎虽然发病率不高(0.09% ~ 1.1%),然而一旦发生患者死亡率较高(17% ~ 50%),显著影响患者预后。因此,目前亟待构建ICI相关心肌炎的诊断及危险分层标准,从而早期发现ICI相关心肌损伤并及早进行防治。
12导联心电图是临床上监测心脏毒性最简便常用的手段,其中QRS波群时限和QTc间期是常规测量指标,QRS波代表心室除极,QTc间期代表心室复极。部分心脏疾病患者会出现以上两个指标时限延长;反过来,这两个心电指标时限延长也提示某些疾病发生高风险,例如QTc间期延长是恶性心律失常、心脏性猝死的独立预测指标。但目前尚无研究关注QRS波群时限和QTc间期在ICI相关心肌炎中的应用价值。
2021年3月Journal for ImmunoTherapy of Cancer上发表一项研究,旨在 明确ICI相关心肌炎中QRS波群时限和QTc间期是否延长,以及这两个指标是否与主要心血管不良事件(MACE)事件相关。
研究方法
研究共纳入319例患者,其中病例组患者(n=140)来自于国际23个中心,均于2013年11月至2019年4月间被诊断为ICI相关心肌炎;对照组(n=179)是同期于麻省总医院接受ICI治疗的非心肌炎患者。
该研究对两组患者的重要心电图参数(PR间期、QRS波时限、QTc间期)进行了多个时间节点的对比分析,包括ICI治疗前、ICI治疗中且心肌炎发生前、心肌炎发生时;此外还分析了上述心电图参数与MACE事件之间的关系。
研究结果
①患者基线特征:
病例组患者从接受ICI治疗开始到发生心肌炎的中位时间为58天,其中65.0%的心肌炎病例发生在开始治疗的前90天内。两组患者中,最常见的癌症类型均为黑色素瘤,而肾细胞癌在病例组中更为常见(8.6% vs 2.2%, p=0.02);其次,病例组中使用PD-L1抑制剂的患者显著多于对照组(11.4% vs 2.2%, p=0.001),而使用PD-1抑制剂的则明显少于对照组(87.1% vs 96.1%, p=0.005);病例组中使用伊匹木单抗联合纳武单抗的患者显著多于对照组(25.7% vs 11.2%, p=0.001)(表1)。

表1 患者基线资料

②心电图参数特征:
两组患者在使用ICI之前的基线PR间期、QRS波时限、QTc间期均无明显差异;开始使用ICI且未发生心肌炎时,上述心电图参数在各组内与基线相比未发生明显变化,且两组之间亦无显著差异。
病例组患者在发生心肌炎后,PR间期未见明显改变(图1A),但QRS波时限与基线使用ICI之前(110±22 ms vs. 99±20 ms, p=0.001)及使用ICI但未发生心肌炎时(110±22 ms vs. 97±19, p=0.009)相比,均显著延长;其次,与使用ICI的对照组相比(93±19 ms),发生心肌炎时病例组的QRS波时限也明显延长(p<0.001)。病例组中,74例(52.8%)心肌炎患者的QRS时限处于正常范围内(≤110ms),其余66例(47.1%)则>110ms(图1B)。
与对照组相比,病例组发生心肌炎时的QTc-F间期(根据Fridericia公式校正的QT间期)显著延长(435±39ms vs. 419±28ms, p=0.02);病例组内,将发生心肌炎前后的QTc-F进行自身比较,结果无统计学差异(422±27ms vs. 435±39ms, p=0.42);然而,对于QTc-B(根据Bazetts公式校正的QT间期),无论是与对照组相比(460±36ms vs. 440±28ms, p<0.001)还是自身前后对比(440±29ms vs. 460±36ms, p=0.007),QTc-B间期均显著延长(图1C)。
图1 PR间期、QRS波时限及QT间期变化箱式图
③QRS时限诊断ICI相关心肌炎的敏感性和特异性
当截断值为110ms时,QRS时限延长用于诊断ICI相关心肌炎的敏感性为48.6%,特异性为87.0%;当截断值设置为130ms时,敏感性降低为16.4%,特异性升高为92.6%;受试者工作曲线下面积为0.73。QRS时限较基线延长10ms时诊断心肌炎的敏感性为51.7%,延长20ms的敏感性为31.0% ,延长30ms的敏感性为21.6%。
④ECG参数与左室大小及功能的关系
QRS时限延长与LVEDV增加之间存在显著关系(Pearson相关系数r=0.32, 95%CI [0.13- 0.49], p=0.001),但与LVEF之间则无明显关系。QTc-F间期与超声测量的LVEF之间存在明显的负相关(r=−0.20, 95%CI [−0.36 to −0.02], p=0.026),而与MRI测量的LVEF以及LVEDV之间没有明显关系(图2)。
图2 QRS时限及QTc间期与LVEF及LVEDV之间的关系
⑤QRS时限与MACE事件的关系
与正常的QRS相比,QRS延长(>110ms)与MACE事件之间存在显著关系(HR, 3.28; 95%CI [1.98 to 5.62], p<0.001),约使MACE事件发生风险增加3倍(图3A);在对年龄、性别、心血管合并症等因素进行校正后,上述关系仍然存在(表2)。其次,QRS延长10ms可导致MACE事件发生风险增加1.3倍(95%CI [1.07 to 1.61], p=0.011)。

图3 QRS时限及QTc间期与MACE事件之间的关系 
表2 QRS时限与MACE事件关系的多因素分析结果
图4 各独立MACE事件的发生情况
与正常的QRS时限相比,QRS>110ms可导致各独立MACE事件(心血管死亡、心脏骤停、心源性休克、完全性传导阻滞)的发生风险均显著增加。
⑥QTc间期与MACE事件之间的关系
无论是在男性患者(HR 1.33, 95%CI [0.70-2.53] , p=0.38)还是女性患者中(HR 1.48, 95%CI[0.61-3.58] , p=0.39),QTc-F间期延长与MACE事件之间均无显著关系。而QTc-B则相反,对于男性患者来说,QTc-B间期>450ms可导致MACE事件的发生风险显著增加(HR 2.81, 95%CI [1.42-5.38], p=0.002);对于女性患者,QTc-B间期>460ms可导致MACE事件的发生风险显著增加(HR 3.00, 95%CI [1.08 to 8.32], p=0.03)(图3B,3C)。
研究结论
在ICI相关心肌炎中,QRS波群时限延长可导致MACE事件发生风险显著增加,因此QRS波群时限有助于ICI相关心肌炎的诊断及风险分层。
编者评论
该研究发现,无论是与对照组还是与病例组自身比较,ICI相关心肌炎患者的QRS波时限均显著延长,且>110ms的QRS波可导致MACE事件风险增加约3倍;其次,与QTc-F相比,QTc-B似乎与ICI相关心肌炎及MACE事件的关系更为密切。因此, 对于使用ICI的患者应当全程定期监测心电图,早期发现心电图的新发变化,尤其需要重点关注QRS波群时限,并结合其他指标如肌钙蛋白、LVEF等,从而实现ICI相关心肌炎的早期诊断。
【参考文献】
Zlotoff DA, Hassan MZO, Zafar A, et al. Electrocardiographic features of immune checkpoint inhibitor associated myocarditis. J Immunother Cancer. 2021 Mar;9(3):e002007. doi: 10.1136/jitc-2020-002007.



设计:三度医学 彼岸  
排版:三度医学 Simin  

内容:三度医学 May


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关键词:
MACE,心肌炎,心电图,延长,基线

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