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全文速递 | 免疫检查点抑制相关心肌炎的心电图特征

2021

09/26

三度医学

A-

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免疫检查点抑制剂（ICI）在显著改善癌症患者生存获益的同时，也带来了多种不良反应。

医学前沿传播者

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iCardioOncology

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编译：天津医科大学第二医院心脏科张楠刘彤教授

研究背景

免疫检查点抑制剂（ICI）在显著改善癌症患者生存获益的同时，也带来了多种不良反应。其中ICI相关心肌炎虽然发病率不高（0.09% ~ 1.1%），然而一旦发生患者死亡率较高（17% ~ 50%），显著影响患者预后。因此，目前亟待构建ICI相关心肌炎的诊断及危险分层标准，从而早期发现ICI相关心肌损伤并及早进行防治。

12导联心电图是临床上监测心脏毒性最简便常用的手段，其中QRS波群时限和QTc间期是常规测量指标，QRS波代表心室除极，QTc间期代表心室复极。部分心脏疾病患者会出现以上两个指标时限延长；反过来，这两个心电指标时限延长也提示某些疾病发生高风险，例如QTc间期延长是恶性心律失常、心脏性猝死的独立预测指标。但目前尚无研究关注QRS波群时限和QTc间期在ICI相关心肌炎中的应用价值。

2021年3月Journal for ImmunoTherapy of Cancer上发表一项研究，旨在 明确ICI相关心肌炎中QRS波群时限和QTc间期是否延长，以及这两个指标是否与主要心血管不良事件（MACE）事件相关。

研究方法

研究共纳入319例患者，其中病例组患者（n=140）来自于国际23个中心，均于2013年11月至2019年4月间被诊断为ICI相关心肌炎；对照组（n=179）是同期于麻省总医院接受ICI治疗的非心肌炎患者。

该研究对两组患者的重要心电图参数（PR间期、QRS波时限、QTc间期）进行了多个时间节点的对比分析，包括ICI治疗前、ICI治疗中且心肌炎发生前、心肌炎发生时；此外还分析了上述心电图参数与MACE事件之间的关系。

研究结果

①患者基线特征：

病例组患者从接受ICI治疗开始到发生心肌炎的中位时间为58天，其中65.0%的心肌炎病例发生在开始治疗的前90天内。两组患者中，最常见的癌症类型均为黑色素瘤，而肾细胞癌在病例组中更为常见（8.6% vs 2.2%, p=0.02）；其次，病例组中使用PD-L1抑制剂的患者显著多于对照组（11.4% vs 2.2%, p=0.001），而使用PD-1抑制剂的则明显少于对照组（87.1% vs 96.1%, p=0.005）；病例组中使用伊匹木单抗联合纳武单抗的患者显著多于对照组（25.7% vs 11.2%, p=0.001）（表1）。

表1 患者基线资料

②心电图参数特征：

两组患者在使用ICI之前的基线PR间期、QRS波时限、QTc间期均无明显差异；开始使用ICI且未发生心肌炎时，上述心电图参数在各组内与基线相比未发生明显变化，且两组之间亦无显著差异。

病例组患者在发生心肌炎后，PR间期未见明显改变（图1A），但QRS波时限与基线使用ICI之前（110±22 ms vs. 99±20 ms, p=0.001）及使用ICI但未发生心肌炎时（110±22 ms vs. 97±19, p=0.009）相比，均显著延长；其次，与使用ICI的对照组相比（93±19 ms），发生心肌炎时病例组的QRS波时限也明显延长（p<0.001）。病例组中，74例（52.8%）心肌炎患者的QRS时限处于正常范围内（≤110ms），其余66例（47.1%）则>110ms（图1B）。

与对照组相比，病例组发生心肌炎时的QTc-F间期（根据Fridericia公式校正的QT间期）显著延长（435±39ms vs. 419±28ms, p=0.02）；病例组内，将发生心肌炎前后的QTc-F进行自身比较，结果无统计学差异（422±27ms vs. 435±39ms, p=0.42）；然而，对于QTc-B（根据Bazetts公式校正的QT间期），无论是与对照组相比（460±36ms vs. 440±28ms, p<0.001）还是自身前后对比（440±29ms vs. 460±36ms, p=0.007），QTc-B间期均显著延长（图1C）。

图1 PR间期、QRS波时限及QT间期变化箱式图

③QRS时限诊断ICI相关心肌炎的敏感性和特异性

当截断值为110ms时，QRS时限延长用于诊断ICI相关心肌炎的敏感性为48.6%，特异性为87.0%；当截断值设置为130ms时，敏感性降低为16.4%，特异性升高为92.6%；受试者工作曲线下面积为0.73。QRS时限较基线延长10ms时诊断心肌炎的敏感性为51.7%，延长20ms的敏感性为31.0% ，延长30ms的敏感性为21.6%。

④ECG参数与左室大小及功能的关系

QRS时限延长与LVEDV增加之间存在显著关系（Pearson相关系数r=0.32, 95%CI [0.13- 0.49], p=0.001）,但与LVEF之间则无明显关系。QTc-F间期与超声测量的LVEF之间存在明显的负相关（r=−0.20, 95%CI [−0.36 to −0.02], p=0.026）,而与MRI测量的LVEF以及LVEDV之间没有明显关系（图2）。

图2 QRS时限及QTc间期与LVEF及LVEDV之间的关系

⑤QRS时限与MACE事件的关系

与正常的QRS相比，QRS延长（>110ms）与MACE事件之间存在显著关系（HR, 3.28; 95%CI [1.98 to 5.62], p<0.001），约使MACE事件发生风险增加3倍（图3A）；在对年龄、性别、心血管合并症等因素进行校正后，上述关系仍然存在（表2）。其次，QRS延长10ms可导致MACE事件发生风险增加1.3倍（95%CI [1.07 to 1.61], p=0.011）。

图3 QRS时限及QTc间期与MACE事件之间的关系

表2 QRS时限与MACE事件关系的多因素分析结果

图4 各独立MACE事件的发生情况

与正常的QRS时限相比，QRS>110ms可导致各独立MACE事件（心血管死亡、心脏骤停、心源性休克、完全性传导阻滞）的发生风险均显著增加。

⑥QTc间期与MACE事件之间的关系

无论是在男性患者（HR 1.33, 95%CI [0.70-2.53] , p=0.38）还是女性患者中（HR 1.48, 95%CI[0.61-3.58] , p=0.39），QTc-F间期延长与MACE事件之间均无显著关系。而QTc-B则相反，对于男性患者来说，QTc-B间期>450ms可导致MACE事件的发生风险显著增加（HR 2.81, 95%CI [1.42-5.38], p=0.002）；对于女性患者，QTc-B间期>460ms可导致MACE事件的发生风险显著增加（HR 3.00, 95%CI [1.08 to 8.32], p=0.03）（图3B，3C）。

研究结论

在ICI相关心肌炎中，QRS波群时限延长可导致MACE事件发生风险显著增加，因此QRS波群时限有助于ICI相关心肌炎的诊断及风险分层。

编者评论

该研究发现，无论是与对照组还是与病例组自身比较，ICI相关心肌炎患者的QRS波时限均显著延长，且>110ms的QRS波可导致MACE事件风险增加约3倍；其次，与QTc-F相比，QTc-B似乎与ICI相关心肌炎及MACE事件的关系更为密切。因此，对于使用ICI的患者应当全程定期监测心电图，早期发现心电图的新发变化，尤其需要重点关注QRS波群时限，并结合其他指标如肌钙蛋白、LVEF等，从而实现ICI相关心肌炎的早期诊断。

【参考文献】

Zlotoff DA, Hassan MZO, Zafar A, et al. Electrocardiographic features of immune checkpoint inhibitor associated myocarditis. J Immunother Cancer. 2021 Mar;9(3):e002007. doi: 10.1136/jitc-2020-002007.