经典高分文献阅读·术后谵妄与术后认知功能障碍

术后谵妄 (POD) 和术后认知功能障碍 (POCD) 是与发病率、死亡率和资源利用率增加相关的术后现象。本综述仔细审查了许多研究，以更好地描述 POD/POCD，特别关注疾病的病因、相关风险因素、预防和管理。尽管具有临床重要性，但仍缺乏预防和治疗 POD 和 POCD 的循证方案。为了确保提高 POD/POCD 的安全性和成本效益管理，未来的研究应侧重于筛查方案以识别高危患者，此外还应为高危患者制定标准化的治疗方案。

Postoperative delirium 术后谵妄 

Postoperative cognitive dysfunction

术后认知功能障碍

Anesthesia recovery 麻醉苏醒

Anesthetic complications 麻醉并发症 

Perioperative complications 围手术期并发症

Cognitive impairment 认知障碍 

当患者从全身麻醉中苏醒时出现的谵妄称为苏醒性谵妄 (emergence delirium, ED)。ED，也称为苏醒期激动，与患者从全身麻醉中苏醒的时间段有关，通常在麻醉苏醒后1小时内消退（与麻醉剂有关，可能会持续几天）。虽然它在儿科人群中更常见，但所有年龄段的人都可能表现出这种情况。与年轻人相比，老年人群的发病率也有所增加。患者通常表现出激惹、困惑和暴力行为。出现谵妄的危险因素包括患者的年龄， 40 岁以下和 64 岁以上的患者风险增加 [7]。有关麻醉药物对 ED 发病率的影响的报道相互矛盾。一些研究表明苯二氮卓类药物与 ED 的发展有关，而其他研究表明苯二氮卓类药物具有保护作用 [8-10]。在一些研究中，氯胺酮与 ED 风险增加有关 [11]。吸入麻醉剂可能在 ED 的发展中发挥作用，与具有较高血液溶解度（因此从全身麻醉中苏醒较慢）的药物相比，七氟醚和地氟醚相关性最大。据推测，使用新一代挥发性麻醉剂从全身麻醉中相对较快地苏醒会增加对 ED 的易感性 [10-12]。某些外科手术显示出更高的 ED 发生率，其中乳房手术和腹部手术显示出最高的风险。已知有创伤后应激障碍 (PTSD) 病史的患者在全身麻醉后发生 ED 的风险增加 [13]。通常情况下，只要保护患者不伤害自己，出现谵妄通常会消退而不会留下后遗症。

在过去几年中，POD 和 POCD 之间的潜在关系一直是争论不休的主题。尽管 POD 和 POCD 是高度相关的现象，但它们代表了麻醉和手术后认知障碍连续过程中两个不同的临床群体。POCD 可在 POD 发生后出现，其发生率似乎取决于 POD 的持续时间。然而，与手术相关的认知能力下降也可能在没有明显可识别的 POD 发生的情况下表现出来；因此，未经历POD 的患者也可能发生 POCD。与 POD 相比，POCD 的特点是术后心理能力长期恶化。定义和诊断更加困难，POCD 的诊断需要在手术前后进行复杂的基线神经心理学测试 [14, 15]。此外，目前尚无普遍接受的 POCD 诊断标准，且未列入最新版本的国际疾病分类 (ICD-11) 和精神疾病诊断与统计手册。POCD 的表现通常很微妙，可能受到影响的认知能力的范围是多种多样的。大多数心理测试分析认知功能侧重于记忆和智力任务，这些任务测量涉及学习、语言流畅性、感知、注意力、执行功能和抽象思维的能力。通过进行术前神经生理学测试来确定术后认知功能障碍的病例，这些测试测试关于学习、记忆、语言能力、感知、注意力、执行功能和抽象思维的能力。不幸的是，迄今为止，还没有在临床实践或研究中使用标准化方法来识别 POCD 并评估其患病率。因此，确定 POCD 的存在和发生率有些困难。无论如何，尽管与 POD 相似，POCD 是一个独立的部分。其与手术事件的时间关系尚未完全阐明。两者的风险因素非常相似，并且在初始短暂清醒期之后的术后时间段内发生的时间关系也非常相似。

POD 的发生率从5%到15%不等，某些高危人群，例如髋部骨折患者，平均高达 35% [16]。鉴于所使用的 POCD 的定义和可用于建立诊断的各种测试及其统计评估，POCD 的发生率更难以描述。在一些研究中，出院时 60 岁以上患者的 POCD 发生率高达 40%，其中约 10% 的患者术后 POCD 持续至少 3 个月 [15]。尽管如此，POCD 已在年轻人、成人以及老年人群中出现。与 POD 类似，POCD 在老年人群中更为常见，并且在该人群中的病程更长。POCD 通常是短暂的，但在一小部分患者（约 1%）中，它可以持续数年。这些持续性 POCD 病例是否反映了永久性 POCD 仍存在争议 [17-19]。

引起谵妄的原因是多因素的。危险因素包括高龄、痴呆史或既往过氧化物酶病史、听力损失或视力障碍史、认知功能障碍史。代谢和生理紊乱也有相关性。低氧血症、高碳酸血症和低血糖是谵妄的潜在危及生命的原因，应立即识别和治疗。POCD一直被认为是心脏手术的潜在并发症。心脏手术患病率增加的原因可能是多因素的，并与手术、麻醉和患者因素有关。POCD以前被认为是一种生理障碍体外循环(CPB)的相关并发症[20–22]。然而，随机对照试验显示，无论心脏手术是在体外循环下进行还是在跳动的心脏上进行(“非体外循环”)，POCD发生率都是相似的[23]。随机分为“泵内”和“泵外”心脏手术的患者的炎症标记物也相似[24]。此外，当使用心肺旁路时，在预防过氧化物酶/POCD病方面，使用脉动流与非脉动流相比似乎没有优势[25]。心内直视手术的压力给身体带来了严重的全身炎症负担。这种炎症反应导致巨噬细胞、中性粒细胞、细胞因子和自由基产生的阈值上调。这种炎症过程会破坏血脑屏障，增加大脑对缺血性损伤的易感性。这种急性脑炎症过程可能是由动脉粥样硬化过程和衰老引起的慢性炎症状态的恶化。这种急性脑炎症状态可能导致神经元功能障碍和神经元丢失，是解释该人群中过氧化物酶/POCD高发生率的最可能机制[26]。

CPB 期间经常使用低温，因为它可能是一种对神经保护有用的重要方式，但它也可能导致心脏手术中出现的 POD/POCD [27]。低温会降低脑代谢率，减弱对 CPB 的神经炎症反应，减少游离反应物质的产生和兴奋性神经递质释放（这可能在神经元死亡中起作用）。然而，在 CPB 开始之前的快速复温过程中可能会破坏脑自动调节机制并导致脑水肿 [28]。由此产生的脑水肿可能导致颅内压升高、脑代谢受损并导致 POD/POCD 风险增加。

代谢综合征的特征是一系列病症（高血压、高血糖、高脂血症、体内脂肪过多），会增加心脏病和动脉粥样硬化的风险，也是一种促炎状态，会增加 POD/POCD 的风险 [29, 30]。这种高炎症状态使老年患者在基线时容易出现认知能力下降，以及 POD/POCD 风险增加 [31]。这种慢性炎症状态与炎症的急性加重相结合，可能是心脏手术后 POD/POCD 发生率增加的机制。这种炎症的急剧上升会导致神经元丢失和功能障碍。

高血糖是术后谵妄的重要可变危险因素。长期以来，高血糖一直被认为是促炎状态的原因，因此暗示其与谵妄相关的可能机制。在接受心脏直视手术的患者中，术中高血糖 (>200 mg/dL) 与 POCD 相关 [32]。有趣的是，严格的血糖控制（术中血糖在 80 到 100 mg/dL之间）可能是由于多种原因而有害，其中之一是与传统的术中血糖控制相比可能增加 POD 的风险 [33]。

氧合不足，无论是由围手术期缺氧急性发生还是继发于贫血，似乎都是谵妄发生的重要危险因素。然而，慢性氧合受损也可能会出现失眠。阻塞性睡眠呼吸暂停的患者会增加发生 POD/POCD 的风险，尽管目前尚不清楚发生这种情况的机制 [34]。阻塞性睡眠呼吸暂停是睡眠期间氧合的障碍，最常见的原因是咽部组织过多导致睡眠阻塞、缺氧和高碳酸血症，从而导致频繁觉醒和休息受损。这种受损的氧合可能是这些患者谵妄的重要原因。与这一假设一致的是，心脏手术后脑氧饱和度下降（全身氧饱和度正常）患者发生 POCD 风险增加的现象[35]。

在老年患者中，急性疾病或慢性疾病恶化可能会导致谵妄 [36, 37]。该人群发生 POD 谵妄的风险高达 10%，但根据手术程序和患者人群的不同，可能会更高。风险最高的手术是髋部手术，发生率约为 35%，这可能反映了髋部骨折患者所代表的虚弱和整体下降。也有报道称与心脏、胸部、血管和急诊手术相关的发病率增加。在老年人群中，即使是相对较小的手术，如白内障摘除术也与 POD 相关，因此反映了这一人群的特殊易感性。

低钠血症和氮质血症都被认为是导致或加重谵妄的因素[36]。感染，尤其是尿路感染和呼吸道感染是外科和内科患者谵妄的有据可查的原因。术前白细胞计数升高已被发现是术后过氧化物酶发展的一个危险因素，这可能反映了谵妄发展过程中甚至隐性感染或炎症的风险[38]。

高龄已被明确证明是发生术后谵妄以及急性疾病期间谵妄的重要危险因素。术前功能状态不佳以及美国麻醉师协会等级较高都已被证明是术后谵妄发生的独立危险因素 [39]。较低的术前白蛋白和较高的术前胆红素与 POD 相关，因此增加了营养策略或肝功能改善可能有助于预防或治疗 POD 的可能性。

生活方式的改变可能对预防 POD 具有重要意义。吸烟史已被证明增加 POCD 的风险。在一项对接受腹主动脉瘤手术患者的研究中，发生 POD 的风险与增加的包/年病史相关 [40]。吸烟增加谵妄风险的潜在机制是微血管损伤和脑血管系统动脉粥样硬化增加。此外，尼古丁戒断可能与谵妄具有相似的生化相似性 [41]。尼古丁戒断被认为是中枢神经系统中乙酰胆碱的相对缺乏。长期接触尼古丁会导致乙酰胆碱受体的上调和脱敏 [42]。在戒断尼古丁期间，这些受体的空置状态被认为是戒断症状的关键机制。尼古丁戒断和 POD 具有一些相似的特征，例如烦躁、易怒和混乱。以透皮贴剂形式出现的尼古丁替代品可能具有预防术前无法戒烟患者 POD 的治疗益处。

酗酒已被确定为术后谵妄和术后认知功能障碍的另一个危险因素。长期酗酒会导致额叶萎缩，以及额叶皮层的新陈代谢降低 [43, 44]。这些慢性变化会导致执行功能受损、记忆力受损，在严重的情况下会导致与酗酒无关的痴呆症。与非酗酒者相比，酗酒者在术前表现出更大的神经认知障碍，并且与非酗酒者相比，表现出更高水平的神经认知障碍 [45, 46]。然而，长达 5 周的戒酒对慢性酗酒者没有保护作用，这表明神经认知障碍可能是慢性的，不容易逆转，甚至可能是永久性的 [47]

POD 和 POCD 的病因尚不清楚。已经假设了几种机制。老年大鼠全身麻醉剂已显示对暴露后长达 2 周的空间记忆产生负面影响 [48]。此外，实验室研究表明，吸入挥发性麻醉剂后 β-淀粉样蛋白寡聚化增强 [49]。因此，很容易推测 POD 和 POCD 的机制主要与麻醉剂对 CNS 的影响有关。有趣的是，当局部麻醉代替全身麻醉进行手术时，并未显示出具有保护作用 [50, 51]。然而，大手术似乎是发生 POD/POCD 的重要罪魁祸首，而门诊手术的风险较小 [52]。这表明 POD/POCD 的主要原因可能与大手术相关的炎症活动增加有关 [53]。

谵妄和认知功能障碍支持炎症在谵妄发生中的作用，升高的 C 反应蛋白与谵妄的发生有关，而低水平的 CRP 预测谵妄的消退 [54, 55]。这表明谵妄的潜在机制涉及白细胞迁移到中枢神经系统和血脑屏障的破坏 [56]。

谵妄的另一个潜在危险因素是与外科手术相关的失血增加。发现术后谵妄与术中失血增加、术后输血增加和术后血细胞比容低于 30% 相关 [57]。输血是系统性炎症的一个有据可查的触发器和放大器，也是氧化损伤增加的一个原因 [58]。相反，较低的血红蛋白水平也与 POD/POCD 风险增加相关 [59]。目前，对于围手术期贫血管理与 POD/POCD 的关系，尚无明确的临床建议。然而，越来越清楚的是，出血风险增加和需要输血的手术可能会显着增加 POD/POCD 的风险，尤其是在老年人群或具有其他 POD/POCD 危险因素的患者中。

鉴于 POD/POCD 的流行以及发病率和死亡率的增加，最近的研究集中在 POD 的预防和治疗上。抗炎药理学显示出预防和治疗 POD 的前景。羟甲基戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂（他汀类药物）已在动物和人体研究中显示出具有神经保护作用 [60]。这些神经保护作用可能源自他汀类药物的免疫调节、抗炎和抗血栓形成特性 [61]。在一项前瞻性观察性研究中，发现术前给予他汀类药物可降低接受体外循环心脏手术的患者的 POD [62]。有趣的是，另一项回顾性研究发现在老年患者择期手术中，术前他汀类药物使用和 POD 增加的相关性增加 [63]。显然，需要更多的研究来确定他汀类药物在 POD 发展中的作用。

POD 的治疗应首先确定可能导致病因的潜在医学状况、优化环境和疼痛控制以及在难治性病例中进行药物治疗。在 POD 使患者或护理人员面临身体伤害风险或 POD 干扰常规术后护理的情况下，应考虑药物治疗。氟哌啶醇，一种典型的抗精神病药无论病因如何，它作为多巴胺受体 2 型 (D2) 拮抗剂仍然是治疗谵妄的主要方法之一。最近的研究表明，预防性使用氟哌啶醇可能有益于预防术后谵妄 [64]。当用于治疗时，每 10-15 分钟静脉注射 0.5-1 毫克的剂量可以帮助控制行为。较大剂量可用于严重激动和好斗的患者，但可能引起不良副作用，特别是过度镇静。QT 间期延长是一个始终存在的问题，可以通过心电图进行监测 [65]。锥体外系副作用已有报道，可能是永久性的 [66]。据报道，抗精神病药恶性综合征是氟哌啶醇的副作用，表现为高热、强直、认知改变、自主神经不稳定和肌酐激酶水平升高 [67]。在手术人群中，有这些症状的患者可能会被误认为是表现出恶性高热的症状。在特别关注氟哌啶醇副作用的患者中，可以考虑使用非典型抗精神病药物，因为它们具有更有利的安全性。特别是利培酮在治疗术后谵妄方面显示出前景，在一项研究中，它能够预防接受 CPB 的心脏病患者的 POD [68]。

乙酰胆碱的相对缺乏仍然是解释老年人群易患痴呆症和认知能力下降的主要假设 [69]。因此，一些研究调查了乙酰胆碱酯酶抑制剂在预防和治疗 POD 中的作用。抗胆碱酯酶抑制剂在痴呆治疗中的有益作用表明在 POD 治疗中具有潜在的作用。到目前为止，结果喜忧参半，然而，最近一项涉及通过贴剂透皮给药利凡斯的明的研究能够降低髋部骨折患者 POD 的发生率 [70]。同时，另一项前瞻性研究未能显示口服利凡斯的明对心脏手术患者预防 POD 的益处 [71]。

衰老的大脑可能对围手术期常用药物对中枢神经系统 (CNS) 的不良反应更加敏感。几乎任何具有中枢神经系统活性的药物都与导致谵妄有关。抗组胺药如苯海拉明通常作为止吐药物给予，但这些药物通常具有显着的抗胆碱能作用，可引起激越、意识模糊和定向障碍 [72]。即使是少量的抗胆碱能药物，如阿托品和东莨菪碱，也会在老年人群中引起谵妄（不穿过血脑屏障的季胺格隆溴铵是该人群的更好选择）[73]。如果怀疑由抗胆碱能药物引起的谵妄，胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱可用作解毒剂。

有效管理手术疼痛是预防 POD 的另一个重要的可变策略。术后前 3 天的术后疼痛评分增加会增加 POD 的可能性（在控制其他已知的术前风险因素后）[74]。疼痛控制不完全似乎是 POD 的一个重要原因。阿片类药物仍然是治疗术后疼痛的主要药物。但阿片类药物本身是否会增加 POD 的风险或严重程度的证据不足。由于不能低估手术后充分控制疼痛以预防 POD 的重要性，因此术后应使用阿片类药物以获得足够的镇痛。度冷丁是唯一一种始终显示与谵妄相关性增加的阿片类药物（可能继发于其抗胆碱能特性）[75]。更常用的围手术期阿片类药物（氢吗啡酮、芬太尼和吗啡）在预防谵妄方面似乎没有任何明显优势。由于阿片类药物的血流动力学稳定性，大剂量阿片类药物在心胸外科手术中很常见，至少在心脏病患者的“快速追踪”之前是这样。用于心脏直视手术的低剂量芬太尼 (10 μg/kg) 与高剂量 (50 μg/kg) 相比，不能预防该高危患者组的 POCD，但可能有助于术后早期拔管 [76]。

苯二氮卓类药物在老年人群中 POD /POCD 发展中是否可能发挥作用的文献尚未有明确定论。苯二氮卓类药物具有可变的药效学和药动学，它们对认知作用事物影响在老年人中可能更加显著。但可能显得矛盾，因为这些患者会表现出激动和抑制。一些苯二氮卓类药物（如地西泮）的代谢可能很慢，并且具有多种活性代谢物。在老年患者中，苯二氮卓类的代谢物，尤其是长效药物（如地西泮）的代谢物，即使在手术后一周也可以在术后检测到。然而，这些代谢物的检测似乎与 POCD 无关。尽管苯二氮卓类药物在 POCD 发展中的作用仍存在争议，但它们在增加 POD 风险方面的作用似乎确实存在更强的相关性 [77]。这强调需要针对该年龄组的此类药物的较小剂量调整治疗，或者甚至在老年人群中避免同时使用它们。与短效药物或低剂量暴露相比，长效苯二氮卓类药物以及增加剂量的苯二氮卓类药物与 POD 的相关性更强 [78]。苯二氮卓类药物在某些患者亚组中可能是必要的（活动性癫痫发作、已知酗酒者和苯二氮卓依赖者的震颤谵妄预防），然而，尝试在围手术期限制老年患者使用苯二氮卓类药物可能是谨慎的[75]。

右美托咪定是一种高选择性 α-2 激动剂，可预防心脏和非心脏手术中的 POD。在老年心脏病患者中，与丙泊酚相比，右美托咪定的 POD 发生率较低，POD 的持续时间和严重程度也较短 [79]。在中国进行的一项有趣的研究在插管和非插管非心脏术后患者中比较了低剂量 (0.1 μg/kg/h) 静脉内右美托咪定输注与安慰剂，结果显示 POD 发生率显着降低（9% 右美托咪定组与安慰剂组的 23%）[80]。右美托咪定组在主观睡眠质量量表上也报告了更好的分数。鉴于右美托咪定的镇痛、交感神经和抗焦虑特性以及其作为镇静剂的特性，对呼吸抑制的危害最小，因此在围手术期环境中可能证明右美托咪定特别有利。使用右美托咪定进行术后镇静也可以减少术后使用苯二氮卓类药物的需求。右美托咪定在围手术期可能具有重要的抗炎作用。手术后给予右美托咪定可降低重要的炎症标志物，如白细胞介素（IL-6 和 IL-8）以及肿瘤坏死因子 α（TNF-α），这些都与 POCD 风险增加有关 [81, 82]。右美托咪定以其抗炎作用作为可能的机制降低了老年人群中 POCD 的风险。

氯胺酮是另一种重要的麻醉剂，可能具有抗炎作用，可以预防 POD/POCD。在一项对接受 CPB 手术的心脏病患者的研究中，将氯胺酮作为诱导剂之一，与对照组相比，显着降低了 POD 的风险（接受氯胺酮治疗的患者中有 3% 被诊断为 POD，而对照组为 31%）[ 83]。还发现接受氯胺酮的组具有较低的 C 反应蛋白水平，从而支持保护机制作为抗炎剂的理论。已知氯胺酮还可抑制 IL-6，这是一种有效的炎性细胞因子 [84]。

对 POD/POCD 的识别、预防和治疗进行充分的研究对于手术患者和社会的利益至关重要。随着65岁以上人口的增加，POD和POCD的发病率可能会成为越来越普遍的问题它，们增加了住院时间和资源利用率，并延长了出院后的康复时间。POD和 POCD患者的死亡风险增加，并且存在长期认知和身体疾病的风险。

未来的研究可能会引导我们找到一种更清晰的方法来优化对这些患者的护理，随着 POD/POCD 的机制变得更加明确，围手术期识别这些患者的特定方式可能是有用的。理想情况下，我们可以识别出发生 POD/POCD 风险最高的患者，并实施特定策略预防POD/POCD 的进展。具体而言，专注于检测某些炎症生物标志物的未来研究有望识别出 POD/POCD 风险增加的患者。此外，作为抗炎药的特定方式可能被证明可用于预防和治疗 POD 和 POCD的发展。

THE END