梅奥经验：MM来那度胺应长期维持，首次复发Dara可改善生存

MM维持治疗可改善生存  

对于适合移植的多发性骨髓瘤（MM）患者，三药诱导+大剂量化疗/ASCT（±巩固）+维持治疗是广泛应用的一线策略，其中来那度胺是ASCT后维持治疗的首选方案，并且得到很多研究的证实，例如CALGB100104、 IFM2005-02、GEMIMA、Myeloma IX、德国多中心研究等。。。

他们均证实了来那度胺维持治疗可改善MM患者的PFS，但只有CALGB100104研究来那度胺维持治疗有OS优势。此外，一项META分析也证实来那度胺维持治疗的OS获益。

维持治疗时间的证据？        

然而，至今尚缺来那度胺维持治疗最佳持续时间的前瞻性研究，而共识建议的持续治疗直至进展或无法耐受的毒性，这一建议仅来自两项回顾性研究，其结果是来那度胺长达32个月的维持治疗可以改善PFS。

其他问题？

更重要的是，虽然维持治疗改善了MM患者的生存，但维持期间仍有不少患者发生进展，而复发后什么方案最优？相关数据仍偏少。

因此，来自梅奥诊所的专家回顾性分析了他们中心接受ASCT和来那度胺维持治疗的213例MM患者，评估了来那度胺维持治疗持续时间的价值，以及维持治疗后首次复发时不同治疗方案的临床结局，结论是来那度胺长期维持（例如≥3年）可改善患者PFS和OS；此外，首次复发后达雷妥尤单抗可改善患者PFS，且其中达雷妥尤单抗联合免疫调节剂优于联合硼替佐米。

作者回顾性评估了梅奥诊所2005.1.1-2016.12.21期间，诊断为多发性骨髓瘤接受早期移植（例如，诊断后1年内一线行ASCT）和来那度胺维持（±地塞米松）治疗的213例连续患者。多数来那度胺维持剂量为10-15mg。   结果    

从诊断开始计算，中位随访5.4年，从维持治疗开始计算，中位随访4.6年。

启动维持治疗时的中位年龄为60岁，其中39%为女性；存在细胞遗传学数据的202例患者中，63例 (31%)根据sMART 3.0评估为高危[t(4;14), t(14;16), t(14;20),del 17p, gain 1q]，139例 (65%)为标危。

从诊断到ASCT的中位时间为6.2个月。从诊断开始计算，至启动维持治疗的中位时间为9.9个月，从ASCT开始计算，至维持的中位时间为3.4个月。43%的患者在ASCT后100天内启动维持治疗。

来那度胺中位维持持续时间1.8年。89%的为来那度胺单药维持，11%为联合地塞米松。

启动维持治疗前，有128例(60%)患者获得≥VGPR缓解，72例(34%)获得CR。

维持治疗期间，31%的患者缓解加深，63%的患者维持缓解状态，另有11%的患者进展

最终随访前，有175例(82%)患者已经停止维持治疗，主要原因有：疾病进展(n = 81; 46%)、家属/患者原因(n = 55; 31%)、调整剂量后仍无法耐受的毒性(n = 36; 21%)。

研究截至时，60例 (28%)患者已经死亡，中位OS未达到。从诊断开始计算，5年OS率为77%，如果从开始维持治疗计算，则为71%。

此外，166例(64%)患者发生了至少1次复发，如果从诊断开始计算，中位PFS为4年，如果从开始维持治疗计算，则为3年。

  影响R维持结局的因素    

细胞遗传学高危患者较标危患者，中位PFS（从诊断开始计算，分别为3.3和4.4年）和OS（从诊断开始计算；分别为8年和未达到）均更差。

ISS 3期患者较1和2期患者，其5年OS率也较差（62% vs 84%,p=0.017），但PFS无统计学差异(从诊断开始计算；p = 0.097)。

此外，来那度胺是否作为诱导治疗的一部分，也并不影响维持治疗的PFS(p = 0.4)或OS(p = 0.88)。

维持治疗期间缓解深度对PFS或OS的影响：在2年维持治疗期间，获得或维持最佳缓解≥VGPR的患者，其OS更优，5年OS率达82%，而≤PR患者5年OS率只有67%(从诊断开始计算；p = 0.003)，此外中位PFS分别为4.4年和3.3年(p = 0. 003)。

经过校正年龄、ISS 3期、细胞遗传学高危因素和Rd维持治疗的患者后，维持治疗2年并获得或维持≥VGPR的PFS和OS的风险比（HR）分别为0.56 (95% CI: 0.38, 0.83; p = 0.004)和0.32 (95% CI: 0.18, 0.58; p < 0.0001)。

  维持治疗持续时间对生存的影响    

排除维持治疗3年内因进展停药的65例(31%)患者后，作者进行了维持治疗后3年的里程碑分析，发现维持治疗≥3年的患者（n=48）5年OS率明显优于<3年患者（n=100），分别为100%和85%(p=0.011)。见下图a

PFS结果也一致，维持治疗≥3年和<3年的中位PFS分别为7.2和4.4年p < 0.0001)。见下图b

经过校正年龄、ISS 3期、细胞遗传学高危因素和Rd维持治疗的患者后，PFS和OS的风险比分别为0.25 (95% CI:0.14, 0.46; p < 0.0001)和0.1 (95% CI: 0.022, 0.5; p=0.005)，维持治疗≥3年患者更优。见下图c

  维持治疗后首次复发的挽救治疗    

136例(64%)患者在维持治疗期间或停药后复发，其中126例(59%)有复发时的治疗记录。

126例接受挽救治疗的患者中，80例(63%)是在维持治疗期间或停药后60天内复发，46例(37%)是在停药后>60天复发。

来那度胺难治患者的中位PFS2为8.1个月，而非难治患者为19.9个月。经过校正年龄、ISS 3期、细胞遗传学高危因素和Rd维持治疗的患者后，复发时来那度胺难治较非难治患者的PFS2更差[HR 1.9 (95% CI: 1.1, 3.2; p =0.017)]，5年OS率分别为60%和88%(从诊断开始计算；HR=2.4，p = 0.019)。见下图

首次复发时来那度胺难治患者，如果不使用达雷妥尤单抗，无论是含免疫调节剂还是PI，其中位PFS2没有统计学差异(p = 0.67)。

但如果来那度胺难治患者挽救方案使用泊马度胺联合达雷妥尤单抗/ elotuzumab，其PFS2显著优于来那度胺联合达雷妥尤单抗/ elotuzumab方案[20.1 (95% CI: 4.6, 35.7)月 vs. 4.7 (95% CI: 1.8, 7.7) 月; p = 0.024]。如图

此外，排除了挽救治疗使用达雷妥尤单抗或elotuzumab的患者，对于来那度胺难治患者来说，含泊马度胺方案[20.1 (95% CI: 2.7, 37.6) 月]的中位PFS2也优于含来那度胺患者[3.1 (95% CI: 0.3, 5.8) 月; p = 0.042。

  挽救治疗，含dara方案VS不含dara方案：    

126例患者接受挽救治疗，排除8例可能偏差患者，118例分析的挽救治疗患者中，首次复发时32 (27%)接受了含达雷妥尤单抗方案，86 (73%)不含达雷妥尤单抗，前者[18.4 (95% CI: 10.9, 25.9) 月]的中位PFS2显著优于后者[8.9 (95% CI: 5.5, 12.3) 月; p = 0.006]。

令人惊奇的是，含达雷妥尤单抗挽救方案的PFS2还优于不含达雷妥尤单抗的两药甚至三药方案。此外，不含达雷妥尤单抗的方案中，两药和三药方案PFS2没有差异(p = 0.59)，PI为基础较IMiD为基础或PI + IMiD为基础的挽救方案也没有差异(p = 0.17)，来那度胺或泊马度胺为基础的联合方案同样没有差异(p=0.5)。

经过校正年龄、ISS 3期、细胞遗传学高危因素、Rd维持治疗的患者、启动维持治疗的时间（2014.1.1为界）和挽救治疗时的来那度胺难治状态后，以达雷妥尤单抗为基础的挽救方案PFS2显著更优

[HR 0.35 (95% CI: 0.17, 0.68; p = 0.002)]。

dara+PI还是IMiD更优？

经过校正年龄、ISS 3期、细胞遗传学高危因素、Rd维持治疗的患者和挽救治疗时的来那度胺难治状态后，达雷妥尤单抗+IMiD的PFS2优于达雷妥尤单抗+PI [HR 0.1 (95% CI: 0.016, 0.58); p=0.011]。

具体而言，达雷妥尤单抗+IMiD的PFS2优于达雷妥尤单抗+PI（未达到 vs 1年，p=0.004)。其中，DRd和DPd的5年EFS无统计学差异（69% vs 100%，p=0.14)，DPd和DVd的中位PFS2分别为未达到和1年(p=0.006)，而DRd中位PFS2优于DVd但无统计学差异(p=0.088)。

  结论   1 即使进入新药时代，       ASCT来那度胺维持治疗仍是有效且耐受性良好的治疗策略，可以显著延长PFS 2 来那度胺维持治疗2年内获得或维持深度缓解(≥VGPR)可以改善PFS和OS 3 来那度胺长期维持（例如≥3年）患者PFS和OS获益更显著 4 首次复发后达雷妥尤单抗治疗可改善患者PFS2，且其中达雷妥尤单抗联合IMiDs优于联合硼替佐米，原因可能是IMiDs与达雷妥尤单抗存在协同作用

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