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儿童全麻苏醒期伴与不伴谵妄的额叶脑电图活动

2021

09/26

古麻今醉

A-

A+

儿童全麻苏醒期出现的谵妄（emergence delirium,ED）给患者、其家人和临床医生带来了极大的苦恼

摘要

背景： 儿童全麻苏醒期出现的谵妄（emergence delirium,ED）给患者、其家人和临床医生带来了极大的苦恼；然而，预测ED的脑电图(electroencephalogram,EEG)指标尚未得到充分研究。

方法： 这项前瞻性、单中心观察性研究招募了年龄在2-10岁接受七氟醚麻醉的儿童。根据《精神障碍诊断与统计手册》（DSM）Ⅳ或5项标准评估ED。比较在苏醒期有和无谵妄患儿脑电图低频波（δ波和θ波）和高频波（α波和β波）的相对功率，探讨相对功率与儿童苏醒期谵妄评估评分（Paediatric Assessment of Emergence Delirium,PAED）峰值的线性关系。

结果： 60例患者中有22例发生ED(ED组)，其余38例未发生ED(非ED组)，ED组δ波的相对功率高于非ED组(均值[标准差]分别为0.579[0.083] vs 0.453[0.090]，P<0.001)，而ED组α波和β波的相对功率均低于非ED组(0.155[0.063] vs 0.218[0.088]， P=0.005和0.114[0.069] vs 0.186[0.070]，P<0.001）。δ波相对功率、低高频功率比和δ-α比的ROC曲线下面积分别为0.837(95%可信区间，0.737~0.938)、0.835(0.735~0.934)和0.768(0.649~0.887)。δ波的相对功率和这两个比值与PAED峰值评分呈线性正相关。

结论： 在全麻苏醒期出现ED的儿童患者，前额EEG低频（δ）活动增加，高频（α和β）活动减少。

苏醒期谵妄（ED）是指术后即刻，儿童对环境的意识和注意障碍，并伴有定向障碍和知觉改变，包括对刺激的超敏反应和过度活跃的运动行为。虽然ED通常在1小时内缓解且没有并发症，但谵妄儿童术后发生适应不良行为变化的风险更大，这种变化会在术后持续数周。

术后谵妄成人患者在清醒状态下的EEG分析显示δ相对功率（relative power,RP）较高。ED患儿在麻醉诱导过程中观察到癫痫样脑电图放电。然而，由于麻醉诱导后的混杂因素（如用于维持麻醉的麻醉剂、手术刺激等）会影响ED的发生，因此麻醉诱导EEG数据的使用是有限的。尽管在麻醉苏醒尚未出现类似睡眠脑电图模式时可能与ED有关，但由于样本量（n=12）太小，无法概括结果。

鉴于缺乏使用EEG来预测儿童ED的证据，本研究评估了七氟醚麻醉苏醒时的δ和α活动，以验证ED儿童与非ED儿童δ和α活动存在不同的假设。

方法

参与者

招募年龄为2-10岁ASA 1或2级全身麻醉下择期行眼科或耳鼻喉科手术的儿童。排除标准为：（i）发育迟缓或患有与烦躁、焦虑、注意缺陷、睡眠障碍等症状相关的神经或精神疾病；（ii）自闭症；（iii）最近（一个月内）接受过全身麻醉或手术；或（iv）会影响大脑发育的先天性或其他遗传疾病。

麻醉

麻醉管理由主治医师决定。在术前等待室，每个病人都预先用咪达唑仑0.1-0.2mg/kg或氯胺酮0.5-1.0mg/kg静脉注射。进入手术室后，进行心电图、无创动脉压，脉搏血氧饱和度，肌松和双频谱指数的监测。给予七氟烷5.0～6.0 vol %，氧气 100 %，如需肌松，根据手术类型给予罗库溴铵0.3～0.6 mg / kg 。置入气管导管或喉罩用于气道管理。麻醉维持芬太尼 1ug / kg ，七氟烷2.0-4.0 vol %，氧气 50 %，BIS目标范围为40 - 60 。手术结束时，用吡啶斯的明和格隆溴铵拮抗肌松，七氟烷最低肺泡浓度0.8-1.0时停止，总气体流量增加到 8 L/min。TOF>0.9自发通气恢复后，麻醉医师移除气道装置，并仔细观察患者，直到他们达到血流动力学稳定和意识恢复，如果患者在轻微刺激下哭泣或面部狰狞，则不予出室，因为接受眼科手术的患者由于眼周包扎不能按指令睁开眼睛。

当患者到达PACU，他们的ED和疼痛评分由两名训练有素的研究人员每10分钟测量一次，直到出室。儿科紧急谵妄评估（Paediatric Assessment of Emergence Delirium,PAED）和 Watcha 量表用于评估ED的严重程度。PAED量表是对儿童行为的五个方面（与照顾者的眼神交流，目的性运动，意识到周围事物，焦躁不安和无法安抚）的观察性测量。评分的总和从0到20分不等，分数越高表示严重程度越高。Watcha量表有四个等级（1级：平静；2级：哭泣，但可安抚；3级：哭泣，但不能安抚；4级：焦躁不安，剧烈扭动）。如果两个研究者的 PAED 分数不一致，则选择较低的分数。疼痛通过面部、腿部、活动、哭泣和可安抚性（FLACC）评分进行测量。如果在10分钟间隔内检测到患者病情的任何变化，或者如果在到达PACU之前出现ED，则测量ED或疼痛评分。如果受试者处于睡眠状态，研究人员暂停评分，直到他/她醒来，以区分残留的麻醉效果和平静的睡眠状态。如果PAED评分为＞12，Watcha评分为＞2，或者FLACC评分为＞4，则给予芬太尼0.5ug/kg，直到躁动消退。当患者清醒、平静并且改良Aldrete评分≥9分予以出室。

脑电图记录与分析

连接BIS检测仪的自粘表面电极置于患者前额和颧骨外侧（对应于10-20国际标准）。BIS监测系统可以实现两通道脑电图记录（第一通道用于fpz-f7,第二通道用于fpz-f3）。在整个麻醉过程中，使用Vital Recorder软件（ver.1.8.7.12,VitalDB.net,首尔）记录额部原始脑电图数据、生命体征（如动脉压、脉搏氧饱和度和心率）和七氟醚呼气末浓度。以128Hz的速率获得脑电图数据。分析三个时间段的EEG数据，分别为整个苏醒期（七氟醚停药至出手术室），麻醉诱导后约10min的1~2min及手术结束前2~3min。采用具有先进数字信号处理和滤波设计模块的DADiSP6.7软件（USA），对脑电图数据进行分析。原始脑电图波形使用滤波器在1-50Hz波段进行带通滤波。脑电图分为4s长段，然后进行快速傅里叶变换，得到其周期图。对周期图的功率谱进行了平均。将四种脑电图波（δ波1-4Hz,θ波4-8Hz，α波8-13Hz，β波13-30Hz）对应的谱功率进行计算，得到各波的绝对功率。每个波段的RP计算为每个波段的绝对功率与1-30Hz范围内总功率的比值。

图⒈患者配置流程图。ED,苏醒期谵妄。

表⒈患者特征

将两个通道的谱功率及其比值取平均值，并将平均值用于最终分析。

使用带通滤波后通道1苏醒期脑电图波形，生成频谱图、α和δ功率的时间序列图和睡眠图。对于频谱图，整个波形被分成4-s长的段，与相邻段重叠90%。每个部分进行快速傅里叶变换，计算出的振幅被对数转换成分贝（dB）单位[20×㏒10（振幅）]。从频谱图中提取α和δ的峰值功率，绘制出它们的时间序列图。用麻醉的三种类型绘制睡眠图：非慢波麻醉（NSWA）、δ主导型慢波麻醉（ddSWA）和α主导型慢波麻醉（adSWA）。NSWA被定义为δ功率和α功率均≤7dB。反之，（δ和α功率＞7dB），ddSWA和adSWA分别被定义为δ功率＞α功率和δ功率≤α功率。两名独立研究人员根据麻醉类型的纵向变化对苏醒轨迹进行了分类，两位人员对ED的发生情况不知情。

研究终点

主要结局指标为苏醒期的delta相对功率（δRP）。次要结局指标为其他波段的RP，低频率（δ波和θ波）与高频率（α波和β波）的比值（LF/HF ratio），δ-α比值（DAR），苏醒时间（从停止麻醉到出手术室的间隔），睁眼时间（从停止麻醉到口头命令时睁开眼睛或握手的时间间隔），PACU停留时间，镇痛药的总消耗量，PACU中的疼痛评分，以及苏醒轨迹模式。

表2 苏醒期脑电波的相对和绝对功率。

图⒉受试者工作特征曲线（ROC）为（a）δ波和θ波的相对功率、LF/HF比、DAR，（b）α波和β波的相对功率，点直方图为（c）δ波的相对功率，（d）LF/HF比、DAR。曲线下面积（AUC）值表示为AUC（95%置信区间的下界-上界）。红线表示截断值。DAR，δ-α比值；ED，苏醒期谵妄；RP，相对功率；LF/HF比值，低频功率（δ波和θ波）与高频功率（α波和β波）的比值。

统计分析

正态分布数据比较采用学生t检验，非正态分布数据比较采用Mann-Whitney U检验。用Pearson’s X²检验比较分类资料。

将每个脑电图波段的RPs、LF/HF比值、DAR制成ROC曲线。曲线下面积（AUC）以95%置信区间表示。ROC曲线的AUC越接近1，则ROC曲线的变量诊断ED越好。约登指数（敏感度+特异性—1）的最大值作为ROC曲线变量的截断值。评估每个脑波段RPs、LF/HF比值、DAR与PAED评分峰值的线性关系，采用简单线性回归分析。

双尾P＜0.05被认为有统计学意义。采用IBM SPSS version 25(IBM公司，Armonk,NY,USA)和NCSS软件version 12.0（NCSS统计软件）进行统计分析。

结果

入组后，两名患者被排除在研究之外。其余60例患者中22例发生ED（ED组），38例未发生ED（非ED组；图1）。停用七氟醚后14.9（4.8）min发生ED。两组患者的基线特征及术中变量无显著差异（表1）。ED组苏醒时间短于非ED组（9.4[3.9] vs 11.8[4.4]min，P=0.040），两组睁眼时间具有可比性。治疗前接受咪达唑仑和氯胺酮的患者ED发生率无差异（25.0% vs 42.5%，P=0.185 ）。ED组的PAED、Watcha和FLACC评分峰值高于非ED组（表1）。

在苏醒期，ED组各通道δ波RP及其均值均显著高于非ED组，而α波和β波RP及其均值均低于非ED组（表2）。与非ED组相比，ED组具有较高的δ波和较低β波的绝对功率。然而，两组在麻醉诱导后和手术结束时的RPs具有可比性（补充表1）。

图⒊PAED评分与（a）相对δ功率、LF/HF比值、δ/α比值和（b）相对α和β功率的线性关系。ED，苏醒期谵妄；LF/HF比值，低频（δ波和θ波）与高频（α波和β波）功率的比值；PAED，苏醒期谵妄的儿科评估。实线和两条虚线分别表示线性回归模型的预测值和每个预测值的95%置信区间。

图2a为各变量的ROC 曲线，其高值与ED（δ波的RP、LF/HF比值、DAR）相关2b为各变量的ROC曲线，其低值与ED（α波和β波的RP）相关。δRP和LF/HF比值ROC曲线下面积最大，分别为0.837（0.737-0.934）和0.835（0.735-0.934）（图2a）。它们的截断值分别为0.5011和2.0299，敏感性和特异性分别为86.4%、65.8%和81.8%、68.4%（图2c和d）。

δ波RP、LF/HF比值、DAR与PAED评分峰值呈显著正线性关系（R²=0.224、0.253和0.171，P﹤0.001、P﹤0.001和P=0.001，图3a）。而α波和β波的RPs与PAED评分峰值呈现显著的负线性关系（R²=0.108和0.104，P=0.01和0.012，图3b）。

将频谱图、α和δ功率的时间序列图和睡眠图分为六种类型苏醒轨迹（A）ddSWA-adSWA-NSWA、（B）ddSWA-NSWA、（C）adSWA-NSWA、（D）ddSWA-adSWA、（E）ddSWA、（F）adSWA（图4）。尽管两组苏醒轨迹模式没有差异（P=0.087，表1），但在非ED组中观察到adSWA缺乏的趋势。

图⒋麻醉苏醒期EEG频谱图，α和δ功率的时间序列图以及睡眠图，包括（a）ddSWA-adSWA-NSWA、（b）ddSWA-NSWA、（c）adSWA-NSWA、（d）ddSWA-adSWA、（e）ddSWA和（f）adSWA。无adSWA的图取自ED儿童，反之亦然。

讨论

越来越多的证据表明，脑电图提供了维持麻醉过程中丘脑皮层功能的信息。在丘脑-皮层突触传递减少的老年人中，观察到α功率和相干性降低，爆发抑制的可能性增加。在非常早的年龄阶段（≤3个月），当丘脑-皮层和皮层-丘脑连接尚未完全成熟时，缓慢和δ（0.1-4Hz）振荡占主导地位。直到十个月大，这些连接的建立依然薄弱，α频段几乎没有相干性。之后，连接越强，便会伴随着高度相干的α振荡。根据结构MRI研究，与脑电图变化一致的是，随着儿童成长，解剖结构也会发生变化。

在谵妄领域，多种研究分析了成人围手术期的脑电图，发现谵妄患者的脑电图模式与退化或不成熟的丘脑-皮层系统中所观察到的类似。最近的一项多中心研究发现，发生术后谵妄的成人患者麻醉苏醒时，纺锤体α功率缺失。此外，成人谵妄患者术后脑电图分析显示高δRP。然而，目前对儿童ED脑电图模式的研究并没有这方面的分析，存在一定的局限性。一项研究报道，麻醉诱导期间发生的发作间期癫痫样放电与ED有关。然而，术前药物（咪达唑仑）的残留效应可能会混淆麻醉诱导期间获得的结果。即使在麻醉诱导后，其他引起神经炎症的混杂因素，如手术应激和麻醉药物对麻醉维持的影响，也可能促进ED的发展。

另一项研究揭示了ED的发生机制。在所有病例中，七氟醚停药后，δ活动减弱，随后呈现不确定状态（indeterminate state），其特征是弥漫性的混合α和β活动。对照组在此不确定状态后从睡眠或昏昏欲睡状态（θ波活动或具有纺锤波的δ波活动）中醒来。相比之下，ED组从尚未出现睡眠样EEG模式的不确定状态中醒来。由于残余麻醉作用可能导致不确定状态，可以假定ED患儿在麻醉作用未完全消除的情况下清醒。在成年人中，术后谵妄患者在麻醉苏醒后不经历adSWA,而那些术后无谵妄的患者先经历ddSWA，然后再经历adSWA和NSWA。同样，在这项研究中，虽然差异无统计学意义，但ED儿童中ddSWA比adSWA更显著。与这一发现一致的是，在ED儿童中观察到增强的δ活动和减少的α活动。每个波段RPs、LF/HF比值以及DAR也与ED的严重程度成线性关系。由于α频率表明清醒受试者丘脑-皮层反馈环路中皮层的认知和记忆表现，因此推测，在麻醉苏醒期间观察到的低αRP与高δRP（与adSWA相比ddSWA占主导）可能损害认知和记忆功能，从而导致ED。

虽然自然睡眠和麻醉在本质上是不同的，但它们有共同的神经递质、回路和电模式。GABA- A型受体介导自然睡眠和麻醉中的意识丧失。此外，在睡眠和麻醉过程中，额叶脑电图中的α频率是由丘脑神经元超级化所产生。因此，ddSWA、adSWA和NSWA分别对应于非快速眼动（non-rapid eye movement,NREM）睡眠第三阶段、NREM第二阶段和REM。根据睡眠和麻醉之间的共同特征，在一些NREM异态睡眠中例如夜惊或梦游也观察到了从深度睡眠到觉醒的转变。NREM睡眠期间δ活动连续性中断（觉醒受损）导致夜惊，这与儿科ED有着共同的特征，例如青春期前儿童中常见的行为模式包括由于强烈的恐惧而突然哭泣或大声尖叫，但几分钟内就会消退。梦游症表现为从睡眠中醒来后意识受损的情况下出现走动，这在慢波（δ）活动显著增加后即刻发生。

综上所述，儿童ED与七氟醚麻醉苏醒额叶脑电图（EEG）模式（高δRP与低αRP、LF/HF比值和DAR）相关。本研究的发现可能有助于预测儿童ED的发生。然而，目前还没有商业化脑电图设备来提供临床脑电图预测的参数值。因此，需要进一步的研究来验证研究结果，并使其在临床上具有应用价值。

神麻人智的述评：

年龄是谵妄发生的重要影响因素，其中儿童和老年患者是发生率较高的年龄段。ED的发生影响因素众多，如何使用简便的指标预测具有重要意义。随着神经科学领域的脑影像技术和研究方法的巨大进步，使得人们可以直接观察认知过程中大脑活动的模式，大大促进了对于人类认知的神经生物学基础的探索。EEG是脑细胞间突触后电位放电并反映在大脑皮层或头皮表面的电生理活动，具有高时间分辨率、多模式评估、成本低、无创以及便于操作等特点；可以术中监测麻醉深度，优化个人用药，提高麻醉安全性，降低医疗成本，延伸到术后监测则可以提供客观的方法来尽快恢复脑功能，改善患者预后，具有一定的应用价值。。

ED是小儿麻醉中的一大难题，在小儿全麻苏醒期常见。这项研究表明，儿童苏醒前的某些脑电图模式与ED有很强的相关性，包括较高的相对δ功率以及低频（即δ和θ）与高频（即α和β）振荡比率的增加。从深度麻醉迅速过渡到清醒状态，表现为缺乏类似于NREM2的脑电图模式，可能表明儿童更容易出现ED。

然而本研究也具有一些局限性。既往研究使用PAED和Watcha评分来确定ED，但这些量表都有其固有的局限性，如无法区分ED与疼痛，以及没有有效的截断值来确定ED。为了解决这些局限，本研究在两个独立评估者的共识下使用了DSMⅣ或5标准来定性确定ED。为了量化ED的严重程度，使用了PAED评分。其次，高的δRP、LF/HF比值和DAR并不总是提示ED，因为它们的特异性相对较低。一些δRP较高的患者在进入PACU时尽管在恢复定向方面存在困难，但并没有表现出躁动行为。这种模式类似于全麻后老年患者的低活动性谵妄，但目前的诊断工具不能明确诊断儿童的低活动性谵妄。本研究使用了确定成人患者麻醉类型的振幅阈值（7dB）。然而，该阈值尚未在儿科人群中得到验证。最后，本研究ED发生率高于其他研究。较高的发病率与先前的一项研究结果一致，该研究报告称，接受耳鼻喉科和眼科手术患者发病率高于接受其他手术的患者，因此，对研究结果的总结需要谨慎。

编译：陈淑漫； 述评：汪乐天

原始文献：

KIM, JONGHAE, LEE, HYUNG-CHUL, BYUN, SUNG-HYE, et al. Frontal electroencepnalogram activity during emergence from general anaesthesia in children with and without emergence delirium[J]. British journal of anaesthesia,2021,126(1):293-303. DOI:10.1016/j.bja.2020.07.060.

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