糖尿病为啥要用补充异体干细胞？因为自体干细胞老化加速

前言 

糖尿病 (DM) 是世界上致死致残率较高的疾病之一。当胰腺不能产生足够的胰岛素或机体发生胰岛素抵抗，而导致高血糖时，就会发生这种慢性代谢疾病。

2型糖尿病 (T2DM) 是目前已知的三种糖尿病类型中之一，也被称为生活方式病，占所有糖尿病病例的85%～95%。T2DM患者通常都患有胰岛素抵抗和/或胰岛细胞功能受损。

全球约有近4.25亿人被确诊患有糖尿病，预计这一数字到2035年将增加50% ，生活质量下降、并发症和经济负担是 T2DM患者面临的主要问题。

干细胞由于其免疫调节和自我修复的特性，或能促进受损胰腺的再生，成为T2DM的较有前景的候选治疗方法。

再生医学领域的科学人员，已开展大量使用动物模型的临床前研究，以及多项人体临床试验，用以评估干细胞疗法治疗T2DM的安全性和有效性。在不同类型的干细胞中，骨髓来源的单核细胞 (BM-MNCs) 和间充质干细胞 (BM-MSCs) 是测试最多的细胞类型，并被认为在治疗T2DM中是安全的。

根据国际细胞和基因治疗协会 (ISCT) 的说法，骨髓间充质干细胞（BM-MSC）是多能干细胞，可分化为中胚层谱系，包括脂肪细胞、软骨细胞和成骨细胞，它们在1960年代由Friedenstein首次发现。BM-MSCs 因其特殊的生物学特性，包括易于分离、自我增殖能力和通过旁分泌机制产生的免疫调节作用而成为再生医学疗法的重要候选。

此外，这类细胞还可以激活其他组织特异性干细胞，并刺激新血管生成及促进组织修复，BM-MSC已被广泛用于治疗各种疾病，包括心血管疾病、肝脏再生、骨和软骨愈合、神经退行性疾病和肺窘迫综合征。

自体干细胞治疗，受到病史的局限

根据此前其他媒体的报道，在T2DM患者中，自体BM-MSC 输注可降低胰岛素抵抗和血红蛋白A1c (HbA1c) 水平，但治疗效果的持续时间相对较短。

另外两项临床试验也表明，在给药后的9个月和2年后观察到干细胞效力丧失，所以BM-MSC对T2DM患者的疗效也存在质疑，迄今为止，只有一项研究试图评估通过三种途径应用自体BM-MNC的效果评价，包括胰十二指肠上动脉、脾动脉和外周静脉途径。因此，根据干细胞本身的质量和给药途径评估自体BM-MSC治疗T2DM患者的安全性和有效性值得思考。

参考资料：Sood V, Bhansali A, Mittal BR, et al. Autologous bone marrow derived stem cell therapy in patients with type 2 diabetes mellitus - defining adequate administration methods. World J Diabetes. 2017;8:381-389.

根据近期发表在STEM CELLS Translational Medicine上的一项研究，未超重且患病时间未满十年的2型糖尿病患者，可以从来源于自身的骨髓提取的干细胞治疗中受益。

该项研究总共招募了30名具有不同体重指数的成年患者，他们的2型糖尿病病史1～25年不等。每位受试者的方案为：两次静脉输注细胞和胰腺定向注射细胞。

本次试验对入组的107名患者进行了筛选，最终选择30名符合研究标准的患者。根据移植途径将患者随机分为两组：一组通过静脉输注干细胞，另一组通过胰背动脉注射干细胞。

研究人员对患者进行了 48 小时的监测，并每隔一个月、三个月、六个月和一年对他们进行重新检查。治疗后没有发现患者的健康出现重大问题，结果显示这些患者从两种输液方法中受益。该研究所的研究主任 Liem Nguyen 说：“我们的患者对手术耐受性良好，并且在治疗后血糖水平出现短期下降。”“我们还发现，他们中的一些人能够暂时减少服用糖尿病药物的剂量。”Vinmec 研究中的患者根据他们在干细胞输注前经常服用的糖尿病药物分为三组。有些人只用胰岛素维持血糖水平。其他人服用药物但不服用胰岛素，还有一些人服用胰岛素和药物的组合。

根据研究结果显示：有两名患者在12个月的随访中，胰岛素依赖剂量减少，平均减少量为6 IU/天；在使用药物组合方案的10名患者中，有5名患者在细胞干预后12个月减少口服药物的使用，平均减少868毫克；在12个月的随访中，三名将胰岛素与单一药物联合使用的患者中有一名减少了药物剂量，但增加了胰岛素用量；在11名将胰岛素与多种药物联合使用的患者中，有5名患者减少了口服药物的使用，另外2名患者在给药后12个月后减少了胰岛素的使用；1例胰岛素联合单一药物的患者在给药后6个月减少了口服药物的使用。

总的来说，在接受治疗后，超过一半的患者能够降低糖尿病药物的剂量。

长期患糖尿病，降低干细胞增殖能力

另外，在此项研究中，还发现从糖尿病患者中分离出的BM-MSC 在具有标准葡萄糖浓度的无异种和无血清条件下培养，表明T2DM衍生的BM-MSC的增殖能力受到影响。

此外，在评估T2DM和病程超过10年的患者的研究中报告了BM-MSC 增殖能力的降低。病程为5～15年的T2DM患者脂肪组织的MSC不仅表现出增殖能力降低，而且角质形成细胞生长因子释放、免疫抑制潜力和存活率降低。因此在使用BM-MSCs 进行 T2DM治疗时，必须将患病时间视为主要因素之一，这可能会影响自体细胞给药的治疗效果。

参考资料：Lafosse A, Dufeys C, Beauloye C, Horman S, Dufrane D. Impact of hyperglycemia and low oxygen tension on adipose-derived stem cells compared with dermal fibroblasts and keratinocytes: importance for wound healing in type 2 diabetes. PLoS One. 2016;11:e0168058.

同时，研究小组根据所得结果提出建议：

（a）两次输注之间的 间隔应少于3个月以维持治疗效果；

（b）糖尿病持续时间和患者的BMI可能在干细胞疗法 对治疗效果有一定的影响；

（c）使用自体来源的干细胞， 更适用病史小于10年且BMI<23 kg/m2的患者，以进一步提高治疗效果。

“我们是第一个进行将自体骨髓干细胞移植的结果与体重指数和t2糖尿病病程联系起来的试验，研究结果表明是安全的，并为其他临床试验开辟了道路，”研究者Nguyen 说。

参考资料

Liu X, Zheng P, Wang X, et al. A preliminary evaluation of efficacy and safety of Wharton's jelly mesenchymal stem cell transplantation in patients with type 2 diabetes mellitus. Stem Cell Res Ther. 2014;5:57.