瞄准实体瘤，CAR巨噬细胞研究进程

9月22日，宾大科学家创立的Carisma Therapeutics宣布，美国FDA已授予其细胞疗法CT-0508快速通道资格。CT-0508是一款靶向HER2的嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）疗法，用于治疗实体瘤。

值得一提的是，今年3月18日，CARISMA公司宣布完成CT-0508的首例受试者给药，这是全球首次将经工程化改造巨噬细胞应用于临床研究中，基于此，这项临床试验也成为了基因细胞疗法发展中的关键里程碑。

背景介绍

近年来，肿瘤免疫疗法已成为继手术、放疗和化疗之后的第四种肿瘤治疗手段，主要包括免疫疫苗，免疫检查点抑制剂治疗，细胞因子治疗及过继性免疫细胞治疗。过继性免疫细胞疗法(ACT)是通过采集人体自身免疫细胞，经过体外培养扩增及改造使其靶向性及杀伤功能增强，后回输到患者体内实现治疗效果。目前，基于ACT策略的细胞疗法主要包括肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)，T细胞受体嵌合T细胞(TCR-T)和嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)等。由于具有疗效好、毒副作用低、耐药性低等显著优势，免疫细胞治疗技术已成为继传统的手术疗法、化疗和放疗后最具前景的研究方向之一。

尽管CAR-T的临床试验证明了CAR-T细胞疗法在癌症治疗特别是血液肿瘤治疗中的巨大优势，然而其对实体瘤的治疗效果却十分有限。不同于血液瘤，实体瘤能够构建具有免疫抑制特性的肿瘤微环境(TME)，从而影响CAR-T疗法的功效。TME免疫抑制性改变会阻止免疫细胞向病灶的运输及T淋巴细胞对肿瘤的浸润，少数能够浸润实体瘤的T细胞免疫反应仍可能受到微环境中免疫抑制细胞或抑制因子的限制。此外，实体瘤的高度异质性也限制了靶向单一抗原的CAR-T疗法的疗效。

基于CAR-T细胞疗法在临床应用中的优势，研究人员尝试并成功改造其他工程化CAR免疫细胞，试图克服CAR-T治疗的局限性，为实体瘤治疗提供新的方向。其中，CAR修饰的巨噬细胞(CAR-M)被认为是一种治疗实体瘤有前途的细胞类型。

CAR-M疗法介绍

在免疫系统中，巨噬细胞属于单核吞噬细胞系统（MPS），包括骨髓干细胞和血液单核细胞。其不仅在炎性反应中扮演重要角色，在正常和病变组织的重塑中，如血管生成、基底膜破坏、粒细胞浸润与免疫抑制中也发挥重要作用。其与T细胞最大的不同就在于，巨噬细胞更容易浸润肿瘤（肿瘤组织中巨噬细胞的比例可以达到40-50%，而T细胞浸润通常不到10%）。

CAR-M即嵌合抗原受体-巨噬细胞，是经过特异性CARs修饰过的巨噬细胞，可以实现对肿瘤细胞的精准打击并避免伤及无辜，还能够提高巨噬细胞对肿瘤的吞噬活性和抗原呈递能力。经过基因工程改造的CAR-M细胞不但能够靶向吞噬肿瘤细胞，而且能够通过分泌促炎症细胞因子，改变肿瘤附近的微环境，同时还能够将肿瘤抗原呈现给T细胞，激活T细胞对肿瘤的免疫反应，可谓“一箭三雕”。同时，与CAR-T相比，CAR-M的循环时间有限，非肿瘤靶向毒性较小。（推荐阅读：嵌合抗原受体：万物皆可CAR）

CAR-M疗法相关研究

2020年3月，CAR-M研究首次公开亮相于《Nature biotechnology》期刊，该研究由宾夕法尼亚大学的萨尔·吉尔博士和药剂师迈克尔·克里欣斯基的团队完成。研究者选用一种嵌合的腺病毒载体Ad5f35，它可以克服人体巨噬细胞对遗传操作的固有抵抗力，并具有持续的促炎症(M1)表型。通过将anti-HER2 CAR导入该载体中，然后把该病毒载体插入巨噬细胞，体外试验结果显示，这些CAR-Ms不仅能高表达CAR，还能转化为高度炎症细胞以抵抗肿瘤侵袭。

随后去年3月，Carisma公司靶向HER2的CAR-M细胞疗法CT-0508宣布完成首例患者给药，开启了CAR-M疗法“新纪元”。

CAR-M 细胞疗法（来源：Carisma 官网）

目前，关于CAR-M细胞疗法的研究正如火如荼的进行中，但尚处于“萌芽阶段”，报道的研究并不多。值得一提的是，鲲石生物作为国内布局CAR-M治疗领域的先行者，已经建立巨噬细胞靶向治疗实体瘤平台、巨噬细胞分泌平台以及巨噬细胞谱系分化筛选数据库。

CAR-M疗法面临的挑战

尽管目前CAR-M细胞疗法在实体瘤方面展示了相当的治疗优势，但其还处于 “婴儿期”，CAR-M治疗实体瘤研究要真正面向患者，仍需突破诸多技术要点。

巨噬细胞天然对常用的病毒载体具有抗性。巨噬细胞是人体抗击癌细胞和病毒的第一道防线，这一特性也让通过改造巨噬细胞来攻击癌症面临着难题，这类细胞会对常用的标准病毒载体产生抗性，导致病毒载体无法感染巨噬细胞。

大量扩增问题。与T细胞可以在实验室中大量克隆扩增不同，巨噬细胞分化增殖能力远低于T细胞及NK细胞，在体外几乎不扩增，大量获取是一大难题，这会严重限制其在体内的治疗效果。

毒副作用。巨噬细胞一旦在体内被过度激活，其分泌的IL-1、IL-6等白介素因子很容易造成细胞因子释放综合征（CRS）反应。此类副作用在CAR-T细胞疗法中已经体现。

参考来源：

1.网页链接

2.ACRO：巨噬细胞装备升级，CAR-M正式进军实体瘤治疗战场