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回顾丨多项国人原创研究闪耀WCLC，带来肺癌免疫治疗新策略

2021

09/26

e药安全

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2020世界肺癌大会（WCLC）在2021年1月28-31日重磅召开，为了让国内医生能在第一时间学习肺癌最新研究进展，紧跟国际诊疗脚步，金陵肺癌专家团在大会期间每晚进行直播解读，分享WCLC亮眼的研究内容。

1月30日WCLC的免疫生物学特征和新型免疫疗法专场（OA07）上，来自全球各地的顶尖学者带来了众多肺癌免疫治疗新进展。为了让大家更好地理解会议精髓，我们有幸邀请到南京大学医学院附属金陵医院张方教授为大家讲解肺癌免疫治疗新进展。

DDR通路突变可预测免疫治疗获益人群

以往有研究报道，DNA损伤修复（DDR）通路共突变是免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的潜在疗效预测因子，但并未得到证实。在本次WCLC上，来自上海市胸科医院的聂蔚教授报告的一项探索性分析，对POPLAR和OAK研究中DDR通路共突变预测阿替利珠单抗治疗非小细胞肺癌疗效的价值进行了评估（OA07.03）。

研究共纳入853例NSCLC患者（阿替利珠单抗组429例，多西他赛组424例），其中49例（5.7%）存在共突变。

分析发现，与共突变阴性患者相比，共突变阳性患者的肿瘤直径总和更长( P=0.006)，转移部位数量更多( P=0.026)，且中位血液肿瘤突变负荷（bTMB）增加(20 mut/Mb vs 7 mut/Mb；P<0.001)。

在接受阿替利珠单抗治疗的患者中，共突变患者的持久临床获益（DCB）显著高于共突变阴性患者（56.7% vs 30.6%，P=0.003）。

此外，在共突变患者中，与多西他赛组相比，阿替利珠单抗显著改善中位总生存期[OS；15.5个月vs 6.2个月；调整后的死亡危险比（HR）为0.299；95%CI：0.154-0.578；P=0.008]和中位PFS（6.9个月 vs 3.3个月；调整后疾病进展或死亡HR为0.395；95%CI：0.209-0.747；P=0.004）。

重要的是，共突变与OS（P=0.014）和PFS（P=0.010）获益存在显著的交互作用。

DDR通路共突变与阿替利珠单抗单药治疗的DCB、ORR、PFS和OS获益相关

该研究结果表明，DDR通路共突变与NSCLC患者更高的缓解率和生存改善显著相关，其可能有助于识别能够从ICI治疗中获益的人群。

LKB1缺失会导致免疫治疗耐药，抑制腺苷生成或可破解

LKB1缺失会导致肺腺癌“冷”肿瘤免疫微环境（TME）的形成和ICI治疗原发性耐药，但具体的分子机制尚未完全阐明。

在2020 WCLC上，来自南方医科大学南方医院的白雪（Xue Bai）教授通过一系列体外研究对此进行了探索（OA07.04）。结果发现，LKB1缺失通过招募CD39/CD73高表达的髓系来源抑制细胞（MDSC），导致“腺苷富集”的TME，这可能是原发性免疫治疗耐药的关键。

从机制上讲，LKB1缺失可能作为一种驱动因子，显著诱导HIF1A表达，促进“缺氧”微环境的形成，进而导致更多CD39/CD73高表达的PMN-MDSC招募。腺苷聚集则对免疫监测产生抑制作用。

LKB1缺失导致免疫抑制的机制

而且，研究发现，PD-1单抗联合APCP（CD73抑制剂）可显著诱导肿瘤生长抑制。对于LKB1缺失的肺腺癌，抑制腺苷信号通路或HIF-1a可能与免疫检查点抑制剂具有协同作用。

该研究结果提示，抑制腺苷生成可能是逆转LKB1缺失肺腺癌“冷”肿瘤TME和恢复抗肿瘤免疫的突破口。

TP53-KRAS共突变EGFR/ALK野生型非鳞NSCLC患者，免疫治疗效果更佳

KRAS和TP53是NSCLC患者的常见突变类型，与较好的免疫治疗效果相关，但两者是否存在交互依赖尚不明确。在2020 WCLC上，来自北京医院的李琳教授对来自8个队列的1129例NSCLC患者数据进行了Meta分析（OA07.06）。

结果发现，TP53突变与KRAS突变患者中较高的ORR和PFS相关，KRAS野生型则不然。反过来，KRAS突变与TP53突变患者中较高的ORR和PFS相关，TP53野生型则不然。

TP53-KRAS共突变患者ORR和PFS更佳

TP53-KRAS共突变，而非TP53或KRAS单独突变，与免疫治疗更长的PFS相关。不过TP53/KRAS共突变未改善化疗的PFS。

TP53-KRAS共突变与免疫治疗PFS改善相关

此外，TP53-KRAS共突变是阿替利珠单抗治疗获益优于多西他赛的预测生物标志物，且独立于TMB、PD-L1、主要临床病理特征和免疫治疗相关突变事件。

总之，该Meta分析结果表明，TP53和KRAS突变在预测免疫治疗获益方面存在交互依赖。TP53-KRAS共突变是EGFR/ALK野生型非鳞NSCLC患者更佳ORR和PFS的潜在免疫治疗预测因子。

LKB1突变肺癌，PARP抑制剂联合PD-1单抗或可逆转“冷”肿瘤

在此次WCLC大会上，南方医科大学南方医院白雪（Xue Bai）教授还带来了另一项关于LKB1突变肺癌的研究（OA07.07）。

STK11/LKB1突变定义了一种肺腺癌的分子亚型，具有明显的T细胞排斥的肿瘤免疫微环境，且肿瘤细胞上没有PD-L1表达，被归类为Ⅱ型癌症(PD-L1−/TIL−)。而剖析肿瘤PD-L1调控的潜在机制可能成为逆转这种“冷”状态的突破之一。

联合PARP1抑制和PD-1阻断免疫治疗可诱导“热”肿瘤免疫微环境

研究显示，在LKB1缺失细胞中，PARP1介导的STAT1多聚ADP-核糖化是阻断IFNγ诱导PD-L1转录的关键步骤。无论在体内还是体外，PARP1抑制剂都能特异性地逆转这种异常状态。而联合PARP1抑制和PD-1阻断免疫治疗能够延缓肿瘤生长，并诱导肿瘤免疫微环境由“冷”向“热”转换。这些发现可能为PARP抑制剂联合PD-1单抗用于LKB1突变肺癌患者提供了依据。

免疫治疗失败患者，度伐利尤单+ceralasertib疗效初显

HUDSON是一项开放标签、多药、生物标志物指导的II期平台研究，纳入抗PD-(L)1治疗失败且既往接受过含铂双药化疗的NSCLC患者，旨在评估多种度伐利尤单抗联合方案的疗效、安全性和耐受性。

患者被分为生物标志物匹配组（A组）和生物标志物不匹配组（B组，包括原发性耐药和获得性耐药），分别接受：度伐利尤单抗联合奥拉帕利（PARPi）、danvarrsen（STAT3i）、ceralasertib（ATRi）、oleclumab（抗CD73抗体）、DS-8201（HER2 ADC）和cediranib（VEGFRi）。