研究报告 | 靶向GPRC5D药物在研现状

2021
09/24

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柏思荟
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背景介绍


多发性骨髓瘤(MM,Multiple Myeloma)是一种血液恶性肿瘤,可破坏骨骼、免疫系统、肾脏及红细胞数量,通常导致广泛的骨骼破坏,并伴有溶骨性病变、骨质减少及病理性骨折,常见于老年患者。据弗若斯特沙利文统计,全球多发性骨髓瘤患者人数从2016年的41.42万人增长至2019年的44.09万人,复合年增长率达2.1%。在中国,由于老龄化的加速,多发性骨髓瘤患病人数呈快速增长的趋势,患者人数由2016年的6.98万人增至2019年的10.19万人,复合增长率达13.5%。随着中国老龄人口的增长,多发性骨髓瘤患者人数于2024年预计将增至16.72万人,自2019年起的复合增长率达10.4%,并于2030年将进一步增长至26.63万人。

目前临床上MM的靶向治疗方法主要包括免疫调节药物(沙利度胺、来那度胺、泊马度胺)、蛋白酶体抑制剂(硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米)及抗CD38单抗等。尽管前线疗法已取得了良好的疗效,但末线疗效十分有限。靶向BCMA的单克隆抗体及CAR-T细胞疗法正在如火如荼地研发中,但对于BCMA低表达或阴性相关的复发病例,此类药物的疗效不容乐观。鉴于多发性骨髓瘤存在大量未满足的临床需求,科研人员将目光投向了全新的靶点——GPRC5D。


GPRC5D靶点介绍

GPRC5D是G蛋白偶联受体C5家族亚型D,属于一种孤儿受体,为7次跨膜蛋白。孤儿受体(Orphan Receptor)是指与其它已确认的受体结构明显相似,但其内源配体还未发现的受体。GPRC5D在原代多发性骨髓瘤细胞表面高表达,而在正常组织的表达仅限于毛囊区域,有研究表明65%的多发性骨髓瘤患者GPRC5D有超过50%的表达阈值,凭借这一特点,GPRC5D成为了治疗MM的潜在靶标。

MM细胞表面特异性靶标


此外,GPRC5D与BCMA独立表达,因此既可单靶向也可双靶向开发治疗药物,为多发性骨髓瘤患者提供了新的治疗路径,临床价值凸显。与CD3×BCMA设计思路类似,GPRC5D在细胞膜暴露的表位传递细胞外信号,可以促进T细胞与靶细胞之间形成更紧密的免疫突触,从而提高细胞毒性。


GPRC5D双抗

目前,布局GPRC5D的企业较少,其中,强生布局了CD3×GPRC5D双抗,纪念斯隆凯瑟琳癌症中心和优瑞科正在开发GPRC5D CAR-T,此外,优瑞科开在开发BCMA×GPRC5D双靶向CAR-T疗法。

强生开发的Talquetamab(JNJ-64407564)是一款First-in-class,可同时靶向CD3和GPRC5D的双特异性抗体,于2021年1月启动了Ⅱ期临床试验。Talquetamab通过招募和激活CD3阳性T细胞,诱导T细胞介导的GPRC5D阳性多发性骨髓瘤细胞的杀伤,并抑制肿瘤的形成和生长。

Talquetamab结构


在2020年ASH年会上,强生公布了talquetamab治疗复发/难治性多发性骨髓瘤Ⅰ期首个人体剂量递增研究的初步数据。静脉注射20-180ug剂量的总缓解率达78%(14/18),其中60ug剂量的6名患者全部取得缓解;皮下注射135-405ug剂量的总缓解率达69%(9/13)。研究人员发现皮下注射治疗可能提供比静脉注射更低给药频率的机会,且安全性更高,405ug被确定为皮下注射的RP2D剂量。

不良反应方面,常见的不良反应为中性粒细胞减少症(42%)和贫血(27%),在静脉注射组观察到5例3级CRS。在405ug的皮下注射剂量下,64%的患者观察到细胞因子释放综合征(CRS),均为低级别,没有出现3级及以上CRS。神经毒性(NT)的发生率为5%,同样没有出现3级及以上NT。总的来说,皮下注射talquetamab安全性良好,不会诱发T细胞过度激活导致的严重不良反应。


GPRC5D CAR-T

(1)纪念斯隆凯瑟琳癌症中心(MSKCC)是一所集癌症的治疗和研究于一体的医院,是美国最好的癌症中心之一。2019年3月,MSKCC的Renler J.Brentjens教授和优瑞科的科学家在Science Translational Medicine期刊发表了靶向GPRC5D CAR-T治疗多发性骨髓瘤的研究文章。研究表明,GPRC5D特异性在多发性骨髓瘤的浆细胞高表达,而在正常组织的表达仅限于毛囊区域。研究进一步表明,在BCMA抗原丢失导致的肿瘤复发模型中,GPRC5D靶向的CAR-T疗法可以克服肿瘤逃逸,证实了GPRC5D和BCMA独立表达的特点。目前,MSKCC与优瑞科联合研发的GPRC5D CAR-T细胞疗法MCARH109目前正处于Ⅰ期临床。

(2)优瑞科生物技术公司(EUREKA Therapeutics)创建于2006年,总部位于美国加州旧金山湾区,公司主要致力于针对癌症的新一代抗体免疫治疗。公司拥有自主研发的ARTEMISTM(AbTCR)T细胞受体及E-ALPHA抗体筛选两大核心技术平台,其中,依托E-ALPHA抗体筛选平台,优瑞科与纪念斯隆凯瑟琳癌症中心合作研发了GPRC5D的人源抗体。此外,公司正探索BCMA/GPRC5D双靶向CAR-T疗法,该疗法目前处于临床前阶段。

图:优瑞科两大核心技术平台


值得一提的是,优瑞科生物的管线背后,总是存在Juno的影子。2016年,优瑞科先后向JUNO授权了多款产品的开发和商业化权益,靶点包括BCMA、GPRC5D等。而后新基收购JUNO,BMS收购新基,这是后话。

图:优瑞科生物血液肿瘤研发管线


小结

多发性骨髓瘤作为仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液学恶性肿瘤,患者人群十分庞大。目前,针对多发性骨髓瘤的治疗,除了化疗和激素类药物外,蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、CD38单抗等相继脱颖而出,成为销售额突破10亿美元的重磅产品。而新一代的药物包括BCMA靶向疗法、核输出抑制剂、肽偶联药物等,未来市场潜力亦不容小觑。

GPRC5D作为一种全新的MM治疗靶点,有望为目前预后不良的MM患者提供新的治疗手段。作为一个全新靶点,相关企业布局较少,目前强生一马当先,靶向CD3×GPRC5D的双抗药物Talquetamab已处于临床Ⅱ期,皮下注射剂型实现了69%的ORR,且安全性数据喜人。优瑞科和MSKCC联合研发的GPRC5D CAR-T目前处于临床Ⅰ期,尚未披露临床数据。GPRC5D这一靶点未来能否大放异彩,让我们拭目以待。


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关键词:
GPRC5D,多发性骨髓瘤,BCMA,疗法,靶点,抗体

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