Cell：科学家识别出开发癌症疫苗的新靶点！

在过去10年里，科学家们一直在探索将疫苗接种作为一种抵御癌症的方式，这些实验性的癌症疫苗被设计成通过注射肿瘤上的特异蛋白片段，从而刺激机体自身的免疫系统来摧毁肿瘤。

虽然到目前为止，这些疫苗都没有获得FDA批准，但部分疫苗在治疗黑色素瘤和某些肺癌的临床试验中展现出了极大的潜力。

近日，一篇发表在国际杂志Cell上的研究报告中，来自麻省理工学院等机构的科学家们通过研究发现，针对特定癌症蛋白的疫苗或能增强机体整体的T细胞反应，同时还能缩小小鼠机体的肿瘤组织。这项研究发现或能帮助研究人员决定在癌症疫苗开发过程中纳入哪些蛋白质。

图片来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0092867421009946

研究人员发现，针对他们所识别的蛋白类型来接种疫苗就能帮助机体重新唤醒针对这些蛋白质的休眠T细胞群，从而增强机体整体的免疫反应。

研究者Tyler Jacks博士表示，本文研究强调了深入探索针对癌症的免疫反应的细节信息的重要性。如今我们发现，并非所有的抗癌免疫反应都是一样的，而且接种疫苗就能释放出针对一个靶点的强大反应，否则就会被有效地忽略掉。当细胞开始癌变时，其就会产生在健康细胞中并不存在的突变蛋白，这些称之为新抗原（neoantigens）的癌变蛋白就能提醒机体的免疫系统哪个环节出了问题，识别这些新抗原的T细胞就会开始破坏癌变细胞。

最终，这些T细胞就会经历一种T细胞耗竭的过程，当肿瘤创造出一种让T细胞失活的免疫抑制环境时就会出现这种状况，从而就会使肿瘤的生长不受控制。研究人员希望癌症疫苗能帮助恢复这些T细胞的功能并帮其攻击肿瘤。

近些年来，研究人员一直致力于开发新方法来识别患者机体肿瘤的新抗原，从而将其纳入到个体化的癌症疫苗中，其中一些疫苗已经在治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌的临床试验中展现出了巨大前景。

研究者Burger说道，这些疗法在一部分患者机体中产生了惊人的效果，但绝大多数患者的反应并不是很好，我们通过研究旨在理解为何会发生这种情况，以及进行怎样的治疗才能让患者产生反应。

此前的研究结果表明，在大多数肿瘤中发现的数百种新抗原中，仅有一小部分能产生T细胞反应。这篇最新研究中，研究人员阐明了其中的原因。

对携带肺部肿瘤的小鼠进行的研究中，研究人员发现，随着靶向作用肿瘤的T细胞的出现，靶向作用不同癌变蛋白的T细胞亚群会彼此互相竞争，最终导致一种主导的T细胞群体的出现。当这些T细胞变得枯竭后，其仍然会存留在环境中并抑制任何靶向作用肿瘤上不同蛋白的竞争性T细胞群。

科学家识别出开发癌症疫苗的新靶点。

图片来源：Megan L.Burger，et al. Cell (2021). DOI:10.1016/j.cell.2021.08.020

研究者发现，如果利用一种能被抑制性T细胞靶向作用的新抗原来接种小鼠，或许就能恢复这些T细胞的功能。如果对小鼠接种后能抵御具有抑制性反应的抗原，或许就能释放这些T细胞反应；尝试识别这些抑制性反应并特异性地对其靶向作用或许就能改善患者对疫苗疗法的反应。

当使用负责向T细胞呈递抗原的免疫细胞较弱地结合新抗原进行接种时，研究者们取得了最大的成功；当利用其中一种新抗原来给携带肺部肿瘤的小鼠接种时，他们发现，这些肿瘤的尺寸平均缩小了27%的比例。随着T细胞增殖地越多，其就能更好地靶向作用肿瘤，这样研究人员就能在小鼠模型中发现，其肺部肿瘤负担的总体下降就能作为疗法的治疗结局。

当接种疫苗后，T细胞群就会包括一种潜在地不断补充机体免疫反应的细胞，从而就会使得肿瘤能得到长期控制。未来研究中，研究人员希望能测试这种治疗方法，即将疫苗策略与称之为检查点抑制剂（能松开耗竭T细胞的“刹车”）的癌症药物相结合，从而更加有效地攻击肿瘤组织。

本文研究结果也支持了这一方法，结果表明，疫苗接种能够增强特定类型T细胞的水平，从而就能对检查点疗法更好地产生反应。综上，本文研究结果表明，利用疫苗接种来消除CCR6+ TCF1+细胞能明显改善亚优势反应，从而就突出了一种新型策略，来最佳地参与到抵御肿瘤的新抗原反应中。

原始出处：

Megan L.Burger，Amanda M.Cruz，Grace E.Crossland, et al. Antigen Dominance Hierarchies Shape TCF1+ Progenitor CD8 T Cell Phenotypes in Tumors, Cell (2021). DOI: 10.1016/j.cell.2021.08.020