2021ESMO丨肺癌,靶向免疫治疗最新进展汇总

2021
09/24

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本文概要

EGFR突变

晚期靶向治疗

1. RELAY研究:一线,III期,雷莫庐单抗+厄洛替尼 vs 厄洛替尼,PFS获益

2. BEVERLY研究:一线,III期,贝伐单抗+厄洛替尼 vs 厄洛替尼,OS无差异

3. WJOG9717L研究:一线,II期,贝伐单抗+奥希替尼 vs 奥希替尼,PFS无差异

4. APOLLO研究:二线,II期,阿美替尼,OS长达30.2个月

 EGFR-TKI耐药

5. ORCHARD研究:II期,奥希替尼+赛沃替尼,ORR为41%

6. CHRYSALIS研究:I期,Amivantamab+Lazertinib,ORR为36%,DoR为9.6月

7. CHRYSALIS-2研究:奥希替尼和铂类进展后,Amivantamab+Lazertinib,ORR为41%

EGFR ex20ins

8. FAVOUR 1研究:Ib期,伏美替尼初显疗效

HER2突变

9. DESTINY-Lung01研究:二线,II期,DS-8201,ORR为54.9%,OS为17.8个月

10. ZENITH20-4研究:一线,II期,波奇替尼,ORR为 44%,PFS为5.6个月

KRAS突变

11. NVALT22研究:一线,III期,培美曲塞/顺铂 vs 紫杉醇/卡铂/贝伐单抗,PFS无差异

TROP-2阳性

12. TROPION-PanTumor01研究:DS-1062,ORR为35%,DoR为9.5月


辅助免疫治疗

13. IMpower010研究:III期,化疗+T药 vs 化疗+BSC,BSC组的复发率高于T药组,复发模式无明显差异

III期不可切除

14. COAST研究:II期,同步CRT,I药 vs I药+Oleclumab/Monalizumab维持,联合组改善ORR、PFS

15. GEMSTONE-301研究:III期,同步/序贯CRT,舒格利单抗 vs 安慰剂维持,PFS为9.0 vs 5.8个月

晚期免疫治疗

 联合治疗

16. EMPOWER-Lung3研究(鳞、非鳞:一线,III期,Cemiplimab+化疗 vs 化疗,OS为21.9 vs13.0个月

 免疫耐药治疗

17. Atalante-1研究:III期,OSE2101(疫苗vs 标准治疗,OS为11.1vs 7.5个月

18. DUBLIN-3研究:III 期,普那布林(恒瑞+多西他赛 vs 多西他赛,平均OS为15.08 vs 12.77个月

19. MRTX-500研究:II期,Sitravatinib+O药,OS为14.9个月

小细胞肺癌

20. CASPIAN研究:III期,I药+EP vs EP,3年OS率17.6% vs 5.8%

EGFR突变

晚期靶向治疗

RELAY研究  
RELAY研究:  一项随机、双盲、安慰剂对照、III期临床研究,旨在评估  雷莫庐单抗+厄洛替尼(RAM+ERL  用于未经治疗的转移性EGFR突变NSCLC(EGFR+NSCLC的疗效和安全性。未经治疗的转移性EGFR+ NSCLC患者每2周口服厄洛替尼150 mg/天,静脉注射雷莫芦单抗10 mg/kg或安慰剂。这项探索性分析纳入386例基线时通过Guardant 360下一代测序检测到任何突变的患者。主要终点是PFS。本次研究评估了在RELAY中TP53状态与预后之间的相关性。  【肿瘤蛋白53(TP53通过调节血管内皮生长因子A(VEGFA和VEGF受体2(VEGFR2在血管生成中发挥作用。在EGFR+ NSCLC患者中,TP53突变,尤其是在外显子8上突变,与EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的预后较差相关,并可能参与原发性耐药】  (#1209P)
研究结果:   46%的白人患者和42%的亚洲患者检测到TP53突变,EGFR 19外显子和21外显子突变在基线患者中的比例(~43%相似。在TP53突变型(mt和野生型(wt肿瘤之间,其他患者和疾病特征以及同时发生的基因突变比例相当。无论采用何种治疗,TP53突变患者,尤其是在外显子8上突变的患者比TP53野生型患者的预后更差。在所有患者中,   厄洛替尼+雷莫芦单抗改善了PFS和DoR   ,而ORR(78% vs 82%和DCR(95% vs 97%相似。OS数据尚未成熟。TP53突变型和野生型亚组之间的安全性相当。无论采用何种治疗,TP53突变型亚组在进展时的T790M突变率(33% vs 39%高于TP53野生型亚组(19% vs 21%  

小结: 厄洛替尼联合雷莫芦单抗在TP53突变型和TP53野生型EGFR+ NSCLC中显示出一致的获益,这表明无论TP53状态如何,RELAY方案都是EGFR+ NSCLC患者的合适一线治疗选择。
BEVERLY研究  
BEVERLY研究: 是一项意大利非营利、随机、开放标签、多中心 III 期试验,旨在评估 “贝伐单抗+厄洛替尼” 厄洛替尼 作为一线治疗 EGFR 突变的晚期 NSCLC的疗效。 【在 NEJ026 和 CTONG1509研究中,将厄洛替尼联合贝伐单抗可延长 PFS,但非亚洲人群可用数据有限。】 (#1207O)
研究方法:符合条件的180名患者按照1:1被随机分配到厄洛替尼组(每天150毫克)或厄洛替尼+贝伐单抗组(15mg/kg q3w),直至疾病进展或出现不可接受的毒性。并根据ECOG PS评 和突变类型(ex19 缺失、ex21 L858R、其他)等进行分层分析。主要终点研究者和BICR评估的PFS 。
19del、L858R亚组无差异
研究结果: 主要是女性(63.8%,从不吸烟者(51.9%,ECOG PS 0-1(98.1%,中位年龄 66(IQR 59-73;55% 的患者有 ex19Del 和 41% 的 L858R 突变。中位随访31个月, 联合组、单药组PFS分别为15.4 、9.7个月(p=0.01)。OS分别为33.3、22.8个月 (p=0.132) 。安全性方面,联合组出现颅内出血导致死亡患者1例。高血压(任何级别:49% vs 18%;3级以上:24% vs 5%)、皮疹(3级以上:31% vs 14%)、血栓栓塞事件(任何级别:11% vs 4%),以及蛋白尿(任何级别:23% 对 6%)。
WJOG9717L研究

WJOG9717L研究:一项II期、开放标签、随机试验,旨在比较“奥希替尼联合贝伐珠单抗” 奥希替尼单药治疗初治晚期EGFR突变非鳞NSCLC患者的临床疗效。(#LBA44)

研究方法:   入组未经治疗晚期非鳞NSCLC;EGFR敏感突变(Del19 或 L858R);没有有症状的脑转移患者。122例符合条件的患者以1:1的比例随机接受奥希替尼(80 mg,QD)联合贝伐珠单抗(15 mg/kg,Q3W)(OB 组)或奥希替尼单药治疗(O组),并根据性别、分期和EGFR突变状态进行分层分析。主要研究终点是PFS,假设OB组和O组的中位PFS分别为27和18个月,计划样本量为120,随访2年。  
研究结果:   2018年1月至2018年9月期间,共招募122例患者(OB组,61例;O组,61例)。在中位随访19.8个月时,   OB组和O组患者的中位PFS分别为22.1个月和20.2个月,风险比(HR为0.862(60% CI,0.700-1.060;95% CI,0.531-1.397;p=0.213)。   在亚组分析中,既往有吸烟史HR 0.481和19外显子缺失患者 (HR 0.622) 在OB组中显示出更好的PFS趋势。OB组的客观缓解率为82%,O组为86%。OB组和O组分别有34例(56% 和29例患者(48%发生3-4级不良事件。在OB组中经常可以观察到任意级别甲沟炎、痤疮样皮疹、高血压、鼻衄和蛋白尿。两组中各有1例患者出现3级肺炎。  
小结:   相比于奥希替尼单独治疗,OB联合治疗未能改善初治EGFR突变非鳞NSCLC患者的PFS。  
APOLLO研究

APOLLO研究:项多中心、开放标签、单臂、Ⅱ期临床研究,旨在评估阿美替尼(Aumolertinib)在经治EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的有效性和安全性。本次会议,上海交通大学附属胸科医院的陆舜教授报道了最新的总生存期(OS)数据结果。(#1208P)

研究方法:研究纳入244例患者,其中无症状、稳定的中枢神经系统(CNS)转移的患者可入组(占比37.3%)。所有患者均接受阿美替尼110mg口服,每日1次。每6周一次进行肿瘤评估,直到患者疾病进展或退出研究。如果有预期临床获益,则允许在RECIST v1.1定义的进展之外使用阿美替尼。主要终点为独立评审委员会评估的ORR。

研究结果:  2019 WCLC年会公布了初步数据,阿美替尼二线治疗患者的ORR为68.4%,DCR为93.4%。2020 AACR年会上公布的数据显示,随访时间达到11.8个月,阿美替尼二线治疗患者的总体人群ORR达68.9%,mPFS为12.3个月,脑转移人群ORR为61.5%,颅内ORR为60.9%。安全性方面,244例患者均没有出现间质性肺病。3级以上药物相关的不良事件为15.6%,其中3级以上CK升高为6.9%。因药物相关的AE终止治疗的比例为2.5%。腹泻、皮疹、瘙痒发生率均在10%左右。本次ESMO大会公布了该研究最终OS数据更新,结果显示:

①截止目前,中位随访时间共34.5个月;阿美替尼作为局部晚期或转移性NSCLC患者的二线治疗可提供更长生存获益,中位总生存期OS长达30.2个月

②L858R突变亚型患者OS近2.5年,与19del突变患者相当。

③伴随脑转移的患者其接受阿美替尼治疗的OS达19.1个月,无脑转移患者OS达到36.4个月。阿美替尼对脑转移患者的生存获益进一步得到确认。

 

OS

 

EGFR-TKI耐药

ORCHARD研究
ORCHARD研究:  一项II期临床研究,旨在明确一线奥希替尼耐药机制,并确定最佳的进展后治疗方案。本次期中分析报告了  奥希替尼+赛沃替尼  治疗EGFRm晚期NSCLC伴MET突变(MET扩增/MET外显子14跳跃突变患者的疗效。患者基于肿瘤活检NGS分析的分子谱,在一线奥希替尼治疗进展后被分配至治疗队列。肿瘤发生MET突变的患者接受奥希替尼80 mg qd +赛沃替尼 300 或600 mg qd治疗。主要终点:研究者评估的客观缓解率(ORR。其他终点包括缓解持续时间和安全性/耐受性。期中分析数据截止日期:2021年1月。(#1239P)
研究结果:   20例患者接受奥希替尼+赛沃替尼治疗,既往1L奥希替尼中位持续时间为414(197-1722天。数据截止时,17例患者可评估确认缓解。   ORR为41%(n=7;80%CI:25, 59;7例(41%部分缓解,7例(41%疾病稳定,1例(6%)疾病进展;2例(12%)无法评估   。总体而言,6/20例患者(30%报告≥3级不良事件(AE,最常见AE为肺炎和中性粒细胞计数下降(均为n=2;10%;6/20例患者(30%报告严重AE。3例患者(15%因AEs停止联合治疗。未报告因AEs而死亡的事件。  
小结: 奥希替尼+赛沃替尼治疗一线奥希替尼耐药后MET突变的患者显示出初步活性。基于期中分析的疗效,按照方案的预先设定,将继续纳入30例患者。安全性可耐受,与已知奥希替尼/赛沃替尼安全性数据一致。SAVANNAH研究(NCT03778229正在对该联合方案进行进一步探索。
CHRYSALIS研究  

CHRYSALIS研究一项开放标签I期研究,旨在评估Amivantamab(一种EGFR-MET双特异性抗体)单药治疗Amivantamab+拉泽替尼(一种第三代酪氨酸激酶抑制剂)用于奥希替尼治疗进展的EGFR突变NSCLC患者中疗效(#1192MO)

 
 
 

研究结果:纳入166名患者,其中单药治疗组121名,联合治疗组45名。单药治疗组的患者是根据耐药突变(包括C797S)或MET扩增情况进行选择,而联合治疗组的患者是未选择人群和未接受过化疗人群。

中位随访6.9个月后,Amivantamab单药治疗组的客观缓解率(ORR)为19%(95%置信区间[CI]: 12-27),临床受益率(CBR为48%(95% CI: 39-57)。
在中位随访11.1个月后,联合组报告了更高的ORR和CBR率,分别为36%(95% CI: 22-51)和64%(95% CI: 49-78)。
单药治疗组的中位缓解持续时间(DOR)为5.9个月,联合治疗组为9.6个月。

CHRYSALIS-2研究

第二项正在进行的I期试验(CHRYSALIS-2正在136名EGFR外显子19缺失或L858R点突变且在接受奥希替尼和铂类化疗(3/4/5线)后疾病进展的患者中评估Amivantamab+拉泽替尼(1193MO)。

 

研究设计

 

基线特征

初步结果显示,中位随访时间为4.6个月时,29名疗效可评估患者的ORR为41%(95% CI: 24-61),CBR为69%(95% CI: 49-61);47名经过重度治疗的患者的ORR为21%(95% CI: 11-36)。

在两项CHRYSALIS试验中,Amivantamab作为单药治疗或与拉泽替尼联合的安全性符合预期,没有发现新的安全性信号。

EGFR ex20ins

FAVOUR 1研究  
FAVOUR 1研究:   在临床前模型和Ib期研究中评估了   新型第三代EGFR TKI伏美替尼对EGFR 20ins的活性   。前期,伏美替尼在体外和体内进行了临床前活性的评估。随后,在一项Ib期研究(FAVOUR 1,NCT04858958中探讨了该药物的临床疗效和安全性。该研究计划纳入30例EGFR 20ins的晚期NSCLC患者:队列1(10例患者:初治,伏美替尼 240mg qd;队列2和3:既往经治,分别接受240 mg qd和160 mg qd。既往经治的患者将随机分至队列2或3。主要终点为ORR。(#1210P)  
 
研究结果:在临床前研究中,伏美替尼有效抑制了表达EGFR 20ins的BaF3细胞,平均IC50为11-20 nM。在患者来源的携带EGFR 20ins(LU0387的异种移植模型中,伏美替尼45mg/kg/d也观察到良好的疗效和耐受性。截至2021年4月30日,10例EGFR 20ins的晚期NSCLC患者入组队列1,接受伏美替尼 240mg qd。在这些患者中:中位年龄,67.5岁(范围 47-69;女性,70%;ECOG 0/1,30%/70%。中位治疗时间为3.5个月,所有患者仍在治疗中。在数据截止时,所有患者均进行了≥1次疾病评估。最佳缓解为PR 7例,SD 3例。5/7例客观缓解(所有PR)得到确认,2例待确认。所有患者均显示靶病灶肿瘤缩小(中位最佳百分比变化,-43.0%[-72.3%,-3.0%]。最常见的治疗期间不良事件(TEAE,≥20%为腹泻、甲沟炎、皮肤龟裂(各30%、厌食、上呼吸道感染、肌酐肾清除率下降、肢体疼痛、皮疹、面部水肿和口腔炎(各20%。未见≥3级TEAE。曾报道因腹泻导致剂量中断。未观察到剂量减少或停药。  
小结: 基于临床前数据和Ib期研究的初步结果,伏美替尼在EGFR 20ins NSCLC中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性,未发现新的安全信号。Ib期研究的进一步探索正在进行中。

HER2突变
DESTINY-Lung01研究
DESTINY-Lung01研究  (NCT03505710:本研究是一项多中心、Ⅱ期临床研究,临床研究旨在评估  Trastuzumab deruxtecan  (T-DXd,DS-8201,一种抗HER2抗体药物偶联物)  在HER2突变(HER2m)NSCLC患者中的疗效和安全性  。本次会议报告了DESTINY-Lung01二期临床试验队列2结果,NEJM杂志同步刊登  (Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer,DOI: 10.1056/NEJMoa2112431)  。(#LBA45)  
 

研究设计

 

DS-8201 vs 波奇替尼

研究方法:截止2021年5月3日,本研究共纳入91例标准治疗失败后的HER2m NSCLC患者,接受T-DXd 6.4 mg/kg治疗。主要研究终点是ORR,次要终点包括反应持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。  
入组患者中位年龄为60岁。93.4%患者有HER2激酶结构域突变,36.3%患者有无症状的中枢神经系统(CNS转移,这些转移不需要持续治疗。入组患者既往接受全身抗肿瘤治疗的中位线数为2(范围,0-7),包括铂类药物化疗(94.5%)和PD-1/PD-L1治疗(65.9%)。
研究结果:  中位随访时间13.1月,仍有15例患者留在组内,76例患者退组,其中37.4%为疾病进展,29.7%因不良反应。  ORR为54.9%,DoR为9.3月,PFS为8.2月,OS为17.8月  
各亚组的疗效一致,包括先前接受过HER2 TKI或CNS转移治疗的患者。生物标志物分析显示,不同HER2m亚型以及未检测到HER2表达或HER2基因扩增的患者均对治疗有反应。
 
 
96.7%患者发生了与治疗相关的不良事件(TRAE。24例患者发生药物相关性间质性肺病 (ILD(3例1级、15例2级、4例3级、2例5级)。  
 

安全性1

 

安全性2

小结:T-DXd在既往接受过治疗的HER2m NSCLC患者中显示出持久的抗肿瘤活性,安全性可控,这与之前研究结果一致。该项研究支持T-DXd作为HER2m NSCLC患者的潜在新治疗标准。  
ZENITH20-4研究
ZENITH20-4研究:  一项多中心、II期临床研究,旨在评估  Poziotinib(波奇替尼)对于初诊HER2外显子20插入突变NSCLC  患者中的疗效和安全性。(#LBA46)
研究方法:ZENITH20研究招募具有外显子20插入突变的晚期NSCLC患者:既往接受过EGFR TKI治疗为队列1,既往接受过抗HER2治疗为队列2、初治EGFR敏感突变为队列3和初治HER2突变为队列4。Poziotinib(16 mg给药方式为每天口服给药一次或两次,考虑毒性因素允许剂量中断/减少。主要研究终点客观缓解率(ORR。次要终点包括疾病控制率(DCR)、反应持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)和安全性。本研究报道队列4数据。  

研究设计

基线特征

在队列4中,48例患者接受16毫克 QD治疗,23例患者接受8 毫克BID治疗。QD给药数据已经公布,BID给药组目前正在招募中。在QD组中,48例患者的中位年龄为61岁 (34-87,大多数为白人 (75%)、女性(54%、非吸烟者(69%、ECOG PS评分为1分(65%。88%患者出现剂量中断,76%患者从16 mg的起始剂量开始减量治疗。12%患者因AE发生导致停药。  
研究结果:在48例接受治疗的患者中,主要终点ORR为 44%(95% CI:29.5 -58.8%)。另外有2例患者的反应未得到证实(uORR=48%)。DCR为75%,中位DoR为5.4个月(范围:2.8-19.1+),3 例患者仍在继续接受治疗。中位PFS为5.6个月(范围:0-20.2+)。最常见的治疗相关3级AE是皮疹(35%、腹泻(14%、口腔炎 (20%和甲沟炎(8%  
 
 
 
小结:Poziotinib 16mg QD给药方式在初诊HER2外显子20突变NSCLC患者中疗效显著。安全性与第二代TKI相似,并且AE可控。BID给药方式的相关研究会在后续进行公布。  


KRAS突变
NVALT22研究  
NVALT22研究:   一项多中心、开放标签、随机III期研究,比较“   培美曲塞+顺铂   ”和“   紫杉醇+卡铂+贝伐单抗   ” 一线治疗晚期 KRAS 突变NSCLC患者疗效   【荷兰研究者之前进行的一项回顾性多中心分析显示,在晚期KRAS突变的NSCLC患者中,一线化疗采用紫杉醇方案显著优于培美曲塞或吉西他滨方案,ORR分别为50%、21%、25%(Mellema, Lung Cancer 2015; 90:245)。因此,研究者启动了这项研究。】   (#LBA50)  
 
研究设计:   研究纳入203名患者,按照1:1随机分组。紫杉醇组:紫杉醇200mg/m2+卡铂AUC 6+贝伐珠单抗15mg/kg,每三周一次,最多6个疗程后,然后贝伐珠单抗维持。培美曲塞组:培美曲塞500mg/m2+顺铂75mg/m2,每三周一次,最多6个疗程后,培美曲塞维持。分层因素:KRAS 突变(G12C/G12V/其他)、体能状态(ECOG 0-1/2)、脑转移(y/n)。2018 年因指南更新,该研究进行了修订:允许一线Pembrolizumab无效或进展患者入组,并将其添加为分层因素(y/n。每 6 周进行一次反应评估(RECIST 1.1)。主要终点:PFS。  
研究结果:   数据截止至2021年8月16日,中位随访时间为38.3个月(95%CI 33.5-47.6)。“紫杉醇+卡铂+贝伐单抗” 、“培美曲塞+顺铂”两组的PFS分别为5.2个月 vs 4.7个月,HR=0.96(95%CI 0.70-1.31,p=0.81。在G12C亚组患者中,紫杉醇组HR为 0.74(95%CI 0.47-1.16),p=0.22。  
 
 
 
小结:   与“培美曲塞+顺铂”方案相比,“紫杉醇+卡铂+贝伐单抗” 方案在晚期KRAS突变 NSCLC患者中并未改善PFS。  


TROP-2阳性
TROPION-PanTumor01  
TROPION-PanTumor01研究  (NCT03401385):一项正在进行的多中心、开放标签、剂量扩展I期研究,评估datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)在实体瘤中的应用,包括210名NSCLC患者。该研究中Dato-DXd治疗剂量分别为4、6和8mg/kg,作用在晚期/转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者,研究对  伴有可操作基因组改变(AGAs,如EGFR、ALK、ROS1等基因)  的非小细胞肺癌患者的作用结果。  TROP2是一种跨膜糖蛋白,在包括NSCLC在内的多种实体肿瘤中均有高度表达。DS-1062(Dato-Dxd)是第一三共开发的一款抗体偶联药物,TROP2 IgG1单克隆抗体通过基于四肽的可裂解连接子与DXd(拓扑异构酶I抑制剂喜树碱衍生物)连接而成。  (#LBA49

研究设计

基线特征

研究结果:   研究入组了34例患者   【未根据 TROP2 表达或 AGA 状态选择患者】   ,82%患者先前接受过≥3L治疗,91%接受过含铂化疗、85%接受过TKI其中69% 奥希替尼、41%接受过免疫治疗,AGA类型中85%是EGFR突变,其中近一半患者接受Dato-DXd8mg/kg Q3W剂量。研究的中位持续时间为13个月。   BICR确认的ORR为35%(95% CI,19.7-53.5)。中位DOR为9.5个月(95% CI,3.3-NE)    

疗效

安全性

安全性:   3级的药物相关TEAE 占38%,   最常见的任何级别AE是恶心(62%)和口腔炎 (56%);血液学毒性不常见。有1例与治疗相关的判定间质性肺病发生率,即8毫克/千克的5级事件。研究提示Dato-DXd对AGAs的非小细胞肺癌患者的抗肿瘤活性和安全性是令人鼓舞的。正在进行的TROPION-Lung05二期试验(NCT04484142)评估了Dato-DXd 6mg/kg在靶向治疗和铂类化疗后的AGAs非小细胞肺癌患者中的疗效。      


   
辅助免疫治疗
IMpower010研究
IMpower010研究:   是一项随机、开放标签的全球多中心 III 期临床研究,探索在辅助化疗中添加阿替利珠单抗的获益   该研究纳入1280名患已完全切除的 IB-IIIA 期 NSCLC 和 ECOG PS 0-1的患者,接受-顺铂的化疗(加上培美曲塞、多西他赛、 吉西他滨或长春瑞滨),21天/周期,共4周期。然后1005名患者按1:1随机分配至Atezolizumab 1200mg Q3W组(16个周期或直到疾病复发或不可接受的毒性)或最佳支持治疗组(BSC)。对复发部位和复发后的后续治疗进行了探索性分析。(#LBA9)  

研究设计

基线特征

研究结果:   在 PD-L1 TC≥1% II-IIIA 期(HR [95% CI] 0.66 [0.50, 0.88])和所有随机II-IIIA期(HR 0.79 [0.64 , 0.96]) 患者的DFS出现显著性边界交叉。在所有随机分配的 II-IIIA 期患者中,随着PD-L1表达的增加,观察到DFS的改善   【TC <1%,0.97 (0.72, 1.31);TC 1-49%,0.87(0.60, 1.26;TC 50%,0.43(0.27, 0.68   。在PD-L1 TC ≥1%的 II-IIIA 期患者中,Atezolizumab组有73名(29%)复发,而BSC组有102名(45%)复发。   本研究提示DFS中期分析中,BSC组的复发率高于Atezolizumab组,但复发患者之间的复发模式没有明显差异   。BSC组复发后CIT的使用率更高。  
 


III期不可切除
COAST研究
COAST研究:一项开放标签、随机、II 期研究,旨在评估单独度伐利尤单抗(D联合抗CD73抗体oleclumab(O或抗NKG2A抗体Monalizumab(M作为巩固疗法的疗效和安全性【PACIFIC研究确立了度伐利尤单抗 (D)巩固性治疗作为接受同步放化疗(cCRT)后无疾病进展的不可切除Ⅲ期NSCLC的标准治疗,联合治疗可以改善患者临床预后。CD73是发生放疗(RT)抵抗的重要成分,RT可以诱导NKG2A配体,临床前研究结果显示,其可以通过阻断PD-1途径显示出额外抗肿瘤作用】。(#LBA42)
 

研究方法:研究纳入组织学/细胞学证实不可切除III期NSCLC、ECOG PS 0-1 且cCRT治疗后无疾病进展患者。在cCRT治疗42天以内患者以1:1:1比例随机接受D药 1500 mg  Ⅳ Q4W单独治疗,联合O药 3000 mg Ⅳ Q2W(前2个周期,然后是Q4W)或M药750 mg Ⅳ Q2W,最长治疗12个月。主要研究终点是ORR,次要终点为PFS和安全性。  
研究结果:研究纳入189名患者,随机分组,其中D组(n=66)、D+O组(n=59)、D+M组(n=61)。相比于单纯D药,D+O和D+M可以改善患者ORR、PFS和10个月PFS 率。D单药、D+O、D+M三个队列确认的ORR分别是17.9%、30.0%和35.5%;PFS分别为6.3个月(3.7-11.2)、NR(10.4-NE、15.1个月(13.6-NE);10个月PFS率分别为39.2%、64.8%和72.7%  

疗效1

疗效2

安全性:D、D+O和D+M组,3级以上治疗相关不良反应发生率分别为 39.4%、40.7% 和 27.9%。最常见的3/4级不良事件是肺炎(5.9%、淋巴细胞计数减少(3.2%);D和D+O组均比D+M组更常见。任何级别的肺炎和放射性肺炎发生率分别为21.2%、28.8% 和21.3%、3 级以上为3.0%、3.4% 和 1.6%。 
 
GEMSTONE-301研究  
GEMSTONE-301研究:  一项随机、双盲、安慰剂对照、III期临床试验,旨在评估舒格利单抗(Sugemalimab,抗PD-L1抗体)作为  同步放化疗(cCRT    序贯CRT(sCRT  后未发生疾病进展的III期NSCLC患者巩固治疗的疗效和安全性。研究数据入选了2021 ESMO年会重磅研究摘要(LBA)并由吴一龙教授做了口头报告。(#LBA43)
 

研究设计1

 

研究设计2

研究方法:本研究有50个中心参与,381例患者接受随机分组,34%接受sCRT治疗,69%患者ECOG PS评分为1分,69.0%为鳞状非小细胞肺癌,IIIA/IIIB/IIIC期患者分别占29%、57%和13%。符合入组条件的患者按2:1随机接受舒格利单抗 1200 mg或安慰剂Q3W治疗,并按照ECOG PS评估(0 vs 1)、CRT类型(cCRT vs sCRT)和总放疗剂量(<60 Gy vs ≥60 Gy)进行分层。主要研究终点是无进展生存期 (PFS)。

1. 考虑到中国III期NSCLC特点,设计上,相比于Pacific研究,GEMSTONE-301增加了序贯放化疗后人群、延长了治疗时间(24个月)、排除了EGFR/ALK/ROS1+人群。

2. GEMSTONE-301中的IIIB和IIIC患者比例更高,鳞癌比例更高,这两部分患者通常预后更差。

3. GEMSTON-301入组的全部是中国III期NSCLC患者,而Pacific研究不包含中国患者,这其实是两项研究最大的区别。

4. 入组用了两年零两个月的时间,III期NSCLC研究确实难度超过Ⅳ期,也解释了为什么第一波国内的PD-(L1药企均没有在此类患者中布局。

 

基线特征

 

对比PACIFIC研究

研究结果:  在中位随访14个月时进行中期分析,  舒格利单抗治疗组患者的中位PFS为9.0个月,而安慰剂为5.8个月  (HR 0.64;95% CI 0.48-0.85;P=0.0026)。舒格利单抗和安慰剂组在12个月时的PFS率分别为45%和26%,18个月时的PFS率分别为39%和23%。sCRT(中位PFS 8.1 vs 4.1 个月,HR 0.59)和cCRT(中位PFS 10.5 vs 6.4 个月,HR 0.66)均可以观察到一致的PFS获益  【谁更优?图中同步组删失的患者很多,序贯组删失很少,确切的答案要等到PFS更加成熟的最终分析】  
总生存期(OS数据尚不成熟,但观察到有利于舒格利单抗的趋势(HR 0.44;95% CI 0.27-0.73)。舒格利单抗的安全性良好,未发现新的安全性信号 。≥3级治疗期不良事件 24.3%和23.8% ;≥3级免疫相关不良事件 4.7%和0.8% 。

小结:与安慰剂相比,舒格利单抗巩固治疗可以给cCRT或sCRT后未发生疾病进展的III期NSCLC患者带来显著PFS改善,并且具有良好的耐受性和安全性。上述结果支持舒格利单抗作为cCRT或sCRT后未发生疾病进展的不可切除IIIA-C期NSCLC患者巩固治疗。


晚期免疫治疗

联合治疗

EMPOWER-Lung3研究  
EMPOWER-Lung 3研究:   一项随机、2部分、3期研究,对晚期(III/IV 期)鳞状(SQ)或非鳞状(NSQ)非小细胞肺癌患者进行一线治疗。该研究的第2部分采用双盲法,纳入PD-L1水平无关的患者,并比较了Cemiplimab联合铂类双药化疗与安慰剂联合化疗的临床活性和安全性。(#LBA51)  
 
研究方法:   患者被随机化(2:1;根据组织学类型和PD-L1表达分层)接受每3周一次Cemiplimab 350 mg 或安慰剂Q3W,持续 108 周(或直至进展),联合最多4个周期的化疗(非鳞癌患者给予培美曲塞方案化疗,以及培美曲塞维持治疗)。主要终点是总生存期(OS)。  
研究结果:   数据截止日期为 2021 年 6 月 14 日,   Cemiplimab+化疗组的中位OS为 21.9 个月,而PBO+化疗组为13.0个月   (HR,0.71;P=0.014)。Cemiplimab+化疗组相对PBO+化疗组,有更长的中位PFS(8.2 vs 5.0 个月;HR,0.56), 更好ORR(43.3%对22.7%)和更长的中位缓解持续时间(DOR)(15.6月 vs 7.3月)。≥3 级不良事件的发生率在Cemiplimab+化疗组为43.6%,PBO+化疗组为31.4%。总之,在晚期NSCLC患者中, Cemiplimab+化疗与单独化疗相比,在OS、PFS、ORR和DOR方面表现出具有临床意义和统计学意义的改善,其安全性与Cemiplimab单药治疗和铂类化疗一致。  
 

免疫耐药治疗

Atalante-1研究

Atalante-1研究:一项随机III期临床研究,旨在评估OSE2101【Tedopi,一种抗癌疫苗(修饰表位仅限于来自 5 种肿瘤相关抗原的 HLA-A2+)】对比标准治疗(多西他赛或培美曲塞)在免疫检查点抑制剂治疗失败后的NSCLC患者中的有效性和安全性。(#LBA47)

研究结果:研究纳入219名EGFR和ALK阴性的NSCLC ,ECOG PS 0-1患者,随机2:1接受OSE2101皮下Q3W治疗6个周期,随后Q8W维持1年,Q12W直到进展,与标准治疗(多西他赛或培美曲塞 Q3W)比较。主要研究终点为OS,次要终点为DCR、生活质量QoL。

OSE2101组 vs 标准治疗组,OS分别为11.1、7.5个月 [HR 0.59(0.38-0.91)p = 0.02]。6个月的DCR为25% vs 24%(NS),mPFS为2.7个月vs 3.4个月(NS),ORR为8% vs 18%(p=0.07)。

OSE2101组 vs 标准治疗组,进展后生存期为7.7个月 vs 4.6个月 [HR 0.46 p=0.004],ECOG PS恶化时间为8.6个月 vs 3.3个月 [HR0.45 p=0.0005]。OSE2101的QoL全球健康状况保持不变(p<0.05)。 严重不良事件分别为38%与68%(p<0.001)。与标准治疗相比,OSE2101在晚期HLA-A2+ NSCLC患者中具有良好的获益/风险。在免疫检查点抑制剂继发性抵抗的患者中,OS的HR从0.86改善为0.59,OSE2101的中位OS显著增加了3.6 个月。

DUBLIN-3研究
DUBLIN-3研究:  是一项国际多中心、III 期、随机对照临床研究,旨在评估  普那布林  (一种新型免疫增强小分子,可增强树突细胞成熟和T细胞增殖)  +多西他赛  对比  单药多西他赛  在EGFR野生型NSCLC二/三线治疗中的安全性和有效性。研究在全球共纳入559例受试者,按1:1随机分组,两组受试者均在每个化疗周期(21天)的第1天接受75 mg/㎡多西他赛给药,联合治疗组在第1天多西他赛给药后1小时和第8天给予30 mg/㎡普那布林。研究的主要终点为OS,次要终点包括:ORR、PFS、4级中性粒细胞减少症的发生率、24个月 OS 率、36 个月OS率、48个月OS率等。(#LBA48)  

研究结果:相较于单用多西他赛组,普那布林联合多西他赛组的平均OS为15.08个月vs 12.77个月,中位OS为10.5个月vs 9.4个月, 24个月OS率(22.1% vs 12.5%)、36个月OS率(11.7% vs 5.3%)以及48个月OS率(10.6% vs 0%),显示出该联合方案具有持久的抗癌获益。

 
 
 

平均PFS为6.0个月vs 4.4个月,中位PFS为3.6个月vs 3.0个月,ORR为12.23% vs 6.76%,4级中性粒细胞减少症的发生率显著下降(第一疗程第8天:27.8% vs 5.26%;全部疗程第8天:33.58% vs 5.13%)。安全性方面,联合治疗组的耐受性良好,相较于对照组,患者生活质量更好。

MRTX-500研究  
MRTX-500研究:   是一项 II 期研究,评估   Sitravatinib(120 mg QD)+纳武利尤单抗(Q2W 或 Q4W)   在免疫抑制剂或含铂双药治疗进展后   的非鳞癌NSCLC患者中的有效性和安全性。主要终点ORR。次要终点包括 OS、PFS 和安全性。   【PD-(L)1疗法难治/耐药(R/R的转移性NSCLC患者的治疗选择有限。Sitravatinib 是一种靶向 TAM (Tyro3/Axl/MerTK和 VEGFR2 受体的广谱选择性酪氨酸激酶抑制剂,可减少髓源性抑制细胞(MDSCs)、调节性T细胞的数量(Tregs,并增加M1/M2极化巨噬细胞的比例,可能增强抗肿瘤免疫反应。】   (#1191O)  
 
 
 
研究结果:   截至2021年6月1日,纳入68 名驱动基因阴阳的局部晚期或转移性非鳞癌NSCLC患者   【73%含铂化疗史,100%免疫治疗史】   。中位随访时间为33.6个月,中位 OS 为14.9个月,1 年和2年OS率分别为56%和32%。中位PFS为5.7个月,ORR 为 18% (12/68),包括2个CR。中位反应持续时间为12.8个月。  
 
 
 
安全性:   93%的患者发生了治疗相关不良事件(TRAE,66%的患者发生了3/4级 TRAE。最常见的3/4级TRAE是高血压和腹泻。22%患者永久停药。正在进行III期 SAPPHIRE研究进一步评估该疗法的有效性和安全性,Sitravatinib剂量减为100mg qd。  

 
小细胞肺癌
CASPIAN研究  
CASPIAN研究:  是一项评估依托泊苷 + 顺铂/卡铂(EP) ± 度伐利尤单抗(D) ± Tremelimumab(T一线治疗ES-SCLC的III期研究,与单纯EP相比,D + EP可见显著OS获益(数据截止日期[DCO]: 2019-3-11;HR 0.73 [95% CI 0.59=0.91; p=0.0047]。中位随访25.1个月(DCO 2020-1-27的后续分析显示,D + EP vs EP的OS获益稳定(HR 0.75 [95% CI 0.62-0.91;nominal p=0.0032];与单纯EP相比,D + T + EP有OS数值改善(HR 0.82 [95% CI 0.68-1.00;p=0.0451],但未达到统计学差异(p≤0.0418  本次更新中位随访>3年的OS数据,是截至目前EP+PD(L1的III期研究报告的最长时间结果。  (#LBA61)
研究方法:   既往未接受治疗的ES-SCLC患者按照1:1:1随机分组:D 1500 mg + EP q3w;D 1500 mg + T 75 mg + EP q3w;EP q3w。IO组患者接受4周期EP + D ± T,随后D 1500 mg q4w维持治疗。EP组患者接受最多6周期EP。主要终点为D + EP vs EP和D + T + EP vs EP的OS。在长期随访期间评估严重AEs(SAEs  
研究结果:   D + EP组、D + T + EP组和EP组的患者数分别为:268、268和269。截至2021-3-27, 中位随访39.4个月,成熟度86%。与EP相比,D + EP继续显示OS获益:HR 0.71 (95% CI 0.60-0.86;nominal p=0.0003)。   D + EP vs EP:中位OS 12.9个月 vs 10.5个月;24个月OS率22.9% vs 13.9%;36个月OS率17.6% vs 5.8%   。与EP相比,D + T + EP继续显示OS数值改善:HR 0.81(95% CI 0.67-0.97; nominal p=0.02;中位OS为10.4个月,36个月OS率为15.3%。在截止日,46例患者继续接受D治疗(D + EP组27 例,D + T + EP组19例。D + EP、D + T + EP和EP的安全性分别为:SAEs(所有原因32.5%、 47.4%、36.5%;导致死亡AEs(所有原因5.3%、10.9%、6.0%。  

 CASPIAN 研究3年OS数据

小结:  与既往分析一致,中位随访>3年后,D + EP表现出比EP更持久的OS获益和良好的安全性。接受D + EP治疗的患者在第3年时的生存率是单纯EP组的3倍,进一步确立了D + EP作为ES-SCLC一线治疗的标准治疗方案。  
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关键词:
患者,研究,治疗,NSCLC,评估

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