双靶向！肺癌已上市的三代靶向药阿美替尼+抗血管生成靶向药雷莫芦单抗国产版免费用药机会！无对照组，有望超越目前的标准治疗

1、阿美替尼

2020年3月，阿美替尼获批既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。

作为首个国产上市的三代EGFR-TKI药物，开启了国产靶向治疗的新篇章。前期数据非常喜人，今天给大家展示部分数据。

Ⅱ期APOLLP研究纳入一线EGFR TKI治疗失败后经中心实验室确诊为EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者，接受阿美替尼（110mg，口服，每日1次）治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性，或患者停药。

从2018年5月到2018年10月，在中国大陆（189位患者）和台湾（55位患者）的36个地点进入研究的244位患者。在基线脑部扫描的88例CNS转移患者中，有23例具有至少一个颅内可测量目标病变。

在截止日期（2019年8月1日），无进展生存期的随访中位时间为11.4个月。244例患者中有168例已证实部分缓解。

ORR为68.9％（95％CI：62.6、74.6）。DCR为93.4％（95％CI：89.6，96.2）。

mPFS（成熟度为48.0％）和mDOR分别为12.3（95％CI：9.6、13.8）和12.4（95％CI：11.3，NA）个月。

确认的CNS ORR和DCR分别为60.9％（95％CI：38.5，80.3）和91.3％（95％CI：72.0，98.9）。

CNS mPFS（成熟度为47.8％）为10.8个月（95％CI：5.5、12.6）。

2、金妥昔单抗

恶性肿瘤的疯狂生长需要血管提供养分。新血管生成是恶性肿瘤生长、浸润以及转移的关键因素，而血管内皮生长因子(VEGF)以及VEGF受体(VEGFR)在发挥着非常重要的作用，已经成为新型抗癌靶向药物开发所关注的重要靶点。抑制肿瘤血管生成和阻断肿瘤的养分供给可以抑制肿瘤发展。针对以上靶点开发的靶向药雷莫芦单抗(Cyramza)已被证实可延长晚期胃癌/肝癌患者的生存时间。但这个药物在短期内还不可能在中国内地上市，每月费用约6万元也使很多患者望而却步。

入组标准

1. 签署书面知情同意书（ICF），而且能够遵守方案规定的访视及相关程序。

    2. 经组织学确认的NSCLC患者，分期标准采用国际肺癌研       究学会（IASLC）非小细胞肺癌第8版TNM分期，入组患       者须为IV期患者。可以接受既往接受过手术治疗后疾病       进展为IV期的NSCLC受试者入组。

3. Ib期剂量递增阶段：既往接受了第一代EGFR-TKIs治疗（包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）且出现了疾病进展的IV期NSCLC患者，并且入组前经分子生物学检测伴有EGFR T790M突变。

Ib期扩展阶段：入组前需经分子生物学检测明确伴有EGFR基因21号外显子L858R突变且未接受过任何系统性治疗［除外既往接受术前新辅助或术后辅助治疗，已完成治疗6个月以上（含6个月）的患者］的IV期NSCLC患者；对于接受过局部治疗的患者，如果局部治疗范围内的病灶为非靶病灶，患者可以参加研究。

4. 根据RECIST v1.1，有至少1个可测量病灶（可测量病灶未接受过任何形式的放射治疗）。

5. 根据美国东部肿瘤协作组体力状态评分（ECOG评分）为0或1分。

6. 具有充分的器官和骨髓功能，定义如下：

血常规：绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×10⁹/L；血小板计数（PLT）≥90×10⁹/L；血红蛋白含量（HGB）≥9.0 g/dL。

肝功能：血清总胆红素（TBIL）≤1.5×正常上限（ULN）；对于肝转移或者具有Gilbert综合征病史/疑似该病的患者（持续或复发性高胆红素血症，主要为非结合胆红素高，无溶血或肝脏病变证据），TBIL≤3×ULN；对于无肝转移的患者，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN；在肝转移的患者，ALT或AST≤5×ULN。

肾功能：血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN或肌酐清除率（CCr）≥50 mL/min；尿试纸检测结果显示尿蛋白<2+；对基线时尿试纸检测显示尿蛋白≥2+的患者，应进行24小时尿液采集且24小时内尿液中的蛋白含量<1 g。

7. 预期生存时间≥12周。

8. 年龄≥18周岁且≤75周岁。

   9.育龄期女性受试者或性伴侣为育龄期女性的男性受试者，需在整个治疗期及治疗期后6个月采取有效的避孕措施。

排除标准：

1. 确诊的其他类型恶性肿瘤，除外以下情况：完全切除的基底细胞和鳞状细胞皮肤癌，完全切除的任何类型原位癌。

2. 有症状的中枢神经系统转移；对于无症状脑转移或经过脑转移病灶治疗后症状稳定≥2周的患者，只要符合下列所有标准，可参与本项研究：中枢神经系统之外有可测量的病灶；首剂研究药物前14天停止激素治疗。

3. 已知活动性或复发性肝脏疾病，包括肝硬化，乙型肝炎和丙型肝炎。

4. 间质性肺病史。

5. 有严重的出血性疾病史；或伴有出凝血功能障碍（实验室检查或病史），经研究者判断不适合接受抗肿瘤血管生成治疗。

6. 心脏疾病病史或当前确诊，包括下列任何一种：

近期心肌梗死或过去6个月内进行冠状动脉旁路移植术（CABG）。

未能控制的充血性心力衰竭。

不稳定型心绞痛（过去6个月内）。

有临床意义的（有症状的）心律失常（例如，持续性室性心动过速，无起搏器情况下有临床意义的二度或三度房室传导阻滞）。

7. 由研究者定义的未能控制的糖尿病。

8. 不可控制的高血压（经规范治疗后收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg）或肺动脉高压。

9. 存在临床上不可控制的第三间隙积液（如胸腔积液/心包积液，不需要引流积液或停止引流3天积液无明显增加的患者可以入组）。

10. 肺结核（TB）感染史（活动性或潜伏性）：

筛选时有活动性或潜伏性结核感染的证据，通过纯化蛋白衍生物（PPD）皮肤试验和/或 QuantiFERON®-TB Gold（QFT-g）分析确定（参考完整方案中进一步定义的确定TB状态），必须在筛选前按照国家指南完成结核病治疗。

11. 既往接受过三代EGFR-TKIs药物治疗的患者。

12. 既往使用过抗肿瘤血管生成药物治疗的患者。

13. 在首次接受研究药物治疗之前4周之内或5个半衰期内（以较短者为准）接受了其他抗肿瘤治疗（化疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗或肿瘤栓塞术等）。

14. 在首次接受研究治疗之前4周之内使用过任何靶向于免疫系统的生物制剂（例如，TNF阻断剂、阿那白滞素、利妥昔单抗、阿巴西普或托珠单抗）。

15. 在接受首次研究药物治疗之前2周内接受过具有抗肿瘤适应症的中草药或免疫调节作用的药物（包括胸腺肽、干扰素、白介素，除外为控制胸水局部使用）的系统性全身治疗。

16. 在首次接受研究药物治疗之前12周之内接受过或计划在研究期间接受减毒活疫苗（除外新型冠状病毒肺炎疫苗）。

17. 在首次接受研究药物治疗之前4周之内接受过任何其他研究性药物。

18. 同时参与另一项干预性临床研究，除外正在参与观察性（非干预性）临床研究，或者处于干预性研究的随访阶段。

19. 在首次接受研究药物治疗之前4周之内接受过重大的外科手术（开颅、开胸或开腹手术）或者存在未愈合的伤口、溃疡或骨折的患者。注：胸腔镜手术（VATS）和纵隔镜检查将不计为大手术，术后≥2周或由研究者判断可以接受药物治疗的受试者可入选研究。

20. 有EGFR抑制剂或抗肿瘤血管生成药物过敏史患者。

21. 在首剂研究药物治疗之前存在既往抗肿瘤治疗引起的未恢复至0级或1级的毒性（不包括脱发）（毒副反应程度判断采用NCI CTCAE V5.0标准）。

22. 在首次接受研究药物治疗之前≤4周内接受了胸部放疗（肺野）患者或者患者尚未从放疗相关毒性中恢复。

妊娠或哺乳期妇女，妊娠定义为女性怀孕后直到终止妊娠的状态，通过血β-hCG实验室检查结果阳性证实。