新药巡礼：告别注射，口服胰岛素曙光已现

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糖尿病作为一种患病人数多，疾病影响大的慢性疾病，对众多患者的日常生活造成了严重影响。随着病程进展，患者不仅日常饮食受到限制，在常规降糖药无效后更需通过注射胰岛素来控制体内血糖水平。高频率的皮下注射胰岛素严重降低了患者的生活质量。为此，多年来长效胰岛素及非注射型的胰岛素制剂开发成为了糖尿病治疗领域内的一个重点研发方向。本期文章，我们将重点介绍已进入III期临床的口服胰岛素药物ORMD-0801。

No.1 糖尿病及其治疗

糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，随着我国饮食习惯的显著变化和人口老龄化的趋势固化，我国糖尿病患病率已从1980年的 0.67%飙升至 2013年的10.4%。

1型和2型糖尿病是最为主要的糖尿病类型。1型糖尿病的临床特征是胰岛B细胞数量显著减少和消失所导致的胰岛素分泌显著下降或缺失；2型主要表现为胰岛素调控葡萄糖代谢能力的下降 ( 胰岛素抵抗 ) 伴随胰岛 B 细胞功能缺陷所导致的胰岛素分泌减少。在临床治疗方面，1型糖尿病患者需依赖胰岛素维持生命并控制高血糖及相关并发症。2 型糖尿病患者虽不需要胰岛素来维持生命，但当口服降糖药效果不佳或存在口服药使用禁忌时，仍需使用胰岛素。随着糖尿病患者的病程延长，胰岛素治疗往往成为必选的治疗手段。

目前，口服降糖药主要分为两大类：一是以促进胰岛素分泌为主要作用的药物，如磺脲类、格列奈类、DPP-4 抑制剂等；二是通过其他机制降低血糖的药物，如双胍类、TZDs、α- 糖苷酶抑制剂、SGLT2 抑制剂等。

2020年，全球共有7款糖尿病适应症产品销售额突破20亿美元。其中三款胰岛素制剂（门冬胰岛素、甘精胰岛素、赖脯胰岛素）销售额接近95亿美元。

No.2 口服胰岛素挑战

人体在摄入含有碳水化合物的食物后会迅速引起胰岛素分泌，胰岛素经肝门静脉被肝脏从血液中分离出来。此时，肝门静脉中胰岛素浓度是体循环中的2-3倍，形成门静脉/外周胰岛素浓度梯度。这一浓度梯度有利于保持体内胰岛素浓度的动态平衡（下图左）。

而注射胰岛素则直接进入体循环中，在组织内均匀分布，导致门静脉/外周胰岛素梯度平衡被破坏，进一步导致肝脏葡萄糖生产和肝糖原储存之间的平衡被破坏，产生高血糖（下图右）。若为控制血糖增加注射胰岛素的剂量则可能会导致低血糖症状的出现。

以此为前提，口服胰岛素经肠吸收后到达门静脉并直接输送至肝脏，然后输送至外周循环，从而重建生理性的门静脉/外周胰岛素浓度梯度。因此，口服胰岛素不仅在用药便捷性和依从性上有优势，其重建门静脉-外周胰岛素浓度梯度的治疗优势更是优于其他给药途径。

然而，胰岛素作为一种多肽物质，在经肠吸收过程中面临诸多困难，如一系列pH敏感蛋白酶的降解作用，肠道粘液层的阻挡等。目前，研究者主要通过抑制肠内酶消化功能和增加细胞旁路通道转运等手段来促进口服胰岛素的吸收。

No.3 ORMD-0801

ORMD-0801是由Oramed Pharmaceuticals从Hadasit Medical处引进的创新性口服胰岛素。该药所采用的口服多肽输送系统通过添加含有大豆胰蛋白酶抑制剂以及钙清除螯合剂的辅料，抑制小肠中蛋白酶的水解作用并改善多肽穿过肠上皮进入体循环的易位转运，从而促进胰岛素摄取。

该药在临床试验阶段表现亮眼：

II型糖尿病

该项为期28天、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究的IIb期临床试验（NCT02496000）于2015年7月启动，共招募了188名2型糖尿病患者。患者每日睡前服用安慰剂或不同剂量的ORMD-0801（16 mg & 24 mg）。试验主要终点为治疗第4周相较于基线检查时夜间血糖水平的平均变化，通过连续血糖检测（CGM）测量。

试验结果显示，在安慰剂组中，平均夜间CGM较基线增加13.7±26.1 mg/dL，而合并ORMD-0801剂量组的CGM增加明显较小，为1.7±23.5 mg/dL（p=0.0120），达到试验主要终点。

此外，在24小时、空腹和日间CGM血糖控制方面，ORMD-0801剂量组同样显著优于安慰剂组。

I型糖尿病

2014年，一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究，用于评估 ORMD-0801对1 型糖尿病患者外源性胰岛素需求的影响的IIa期临床试验（NCT02094534）启动。试验结果显示，ORMD-0801达到了减少外源性胰岛素需求的主要终点，减少了速效胰岛素的使用，降低了餐后血糖水平和日间血糖水平。

NASH

ORMD-0801还被开发用于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的治疗。研究显示，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、高脂血症等代谢紊乱关系密切。I期试验结果显示，口服ORMD-0801治疗12周后，受试者肝脏脂肪含量平均减少-6.9±6.8%（p=0.035）。

目前，ORMD-0801用于治疗2型糖尿病的III期临床试验和治疗NASH的II期临床试验正在进行中。若能成功上市，将会有效改善糖尿病患者的日常用药的依从性和舒适度，同时也为肽类药物的口服制剂提供了全新的研发路径。

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参考资料

1. 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南(2017年版)

2. Oral Insulin Delivery in a Physiologic Context: Review. J Diabetes Sci Technol. 2017 Jul

3. Oral delivery of insulin for treatment of diabetes: status quo, challenges and opportunities. J Pharm Pharmacol. 2016 Sep

4. Advances in oral peptide therapeutics. Nat Rev Drug Discov. 2020 Apr

5. Efficacy and safety of 28-day treatment with oral insulin (ORMD-0801) in patients with type 2 diabetes: A randomized, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2021 Jul

6. Addressing the Multibillion-Dollar Injectable Drug Markets with Oral Formulations

7. 公司公告