【肾世图卷】尿毒症毒素对心血管系统的作用及潜在治疗靶点

许多尿毒症毒素是膳食成分的产物

???? 对甲酚硫酸盐来源于酪氨酸

???? 硫酸吲哚酚、醋酸吲哚酚、犬尿氨酸和犬尿氨酸是色氨酸代谢的产物????

????图示通过饮食来源的色氨酸，一小部分在肠道中被含有色氨酸酶的细菌降解产生吲哚，通过门静脉循环吸收后，吲哚转化为吲哚酚，再转化为硫酸吲哚酚和醋酸吲哚酚通过肾脏排泄。大部分(>90%)的膳食色氨酸直接通过门脉循环吸收，转化为N-甲酰-1-犬尿氨酸，通过肝脏中的色氨酸 2,3-双加氧酶2(TDO2)和外周组织中的吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)和IDO2形成犬尿氨酸。犬尿氨酸被犬尿氨酸酶进一步分解代谢，形成下游产物，例如邻氨基苯甲酸和喹啉酸。硫酸吲哚酚和犬尿氨酸被认为是尿毒症毒素。CKD患者体内这些尿毒症毒素水平升高会激活芳烃受体(AHR)，从而增加血管壁中组织因子(TF)的水平，促进血栓形成

???? TMAO (trimethylamine-N-oxide)是膳食前体(升肉碱，胆碱和磷脂酰胆碱)的低分子量代谢产物，膳食前体来源于红肉，蛋，鱼和家禽

  肠道微生物将这些前体降解为三甲胺(trimethylamine, TMA)，再在肝脏中进一步转化为TMAO????

???? 病理特征：

   由尿毒症毒素引起的心脏功能障碍的是心肌纤维化和重构异常

????图示尿毒症毒素可诱发多种心脏和血管病理改变，包括心脏纤维化、加速动脉粥样硬化、血栓形成、中层血管钙化和微血管稀疏。这些变化导致心血管并发症，如心肌梗塞、心力衰竭、心律失常、中风、认知能力下降和外周动脉疾病

???? 机制

① 尿毒症毒素通过芳烃受体信号传导(AHR)通路，导致促进包括内皮细胞、内皮祖细胞、血管平滑肌细胞、血小板和多形核细胞在内的多种细胞类型的功能障碍????

AHR是碱性螺旋-环-螺旋转录因子家族的成员，该家族在三十多年前首次被发现，然后被描述为异生物质代谢和毒性的调节剂????

????图示AHR通路。所有色氨酸代谢物：吲哚性尿毒症溶质和犬尿氨酸，都是 AHR 通路的激动剂。这些溶质通过靶细胞中的有机阴离子转运通道(OAT)进入细胞。与胞质AHR蛋白结合后，配体结合的AHR(带红色圆圈AHR)在各种不同类型的细胞中引发不同的信号级联反应。在内皮细胞中，AHR激活通过Src调节细胞通透性，通过组织因子(TF)激活或通过p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号传导促血栓形成。vSMC中的AHR激活通过TF和激活NF-κB通路诱导血栓形成。在巨噬细胞中，AHR通过增加活性氧和NF-κB-MAPK信号级联反应诱导促炎状态

② 尿毒症毒素，例如硫酸吲哚酚，通过组织因子(TF)导致血栓形成????

???? 鉴于尿毒症毒素对心血管生物学的影响，针对其上、下游机制的治疗可能为CKD患者带来心血管益处

???? 潜在的治疗方法可能涉及非药物或药物干预

???? 可能需要采用多模式方法才能有效控制其对心血管系统的影响

非药物干预的目标是调节尿毒症毒素的产生和/或改善其清除

① 营养干预

???? 饮食调整一直是CKD患者管理的基石

???? 多项研究检查了低蛋白、素食或地中海饮食对CKD进展的影响，证明了这种方法可降低尿毒症患者尿毒症毒素的水平

???? 对于饮食降低TMAO的水平，已经在啮齿动物和人类的研究表明，高脂肪的饮食会增加TMAO的餐后水平。通过减少红肉、鸡蛋、鱼和家禽的膳食水平来减少膳食中TMAO的前体，可能是降低TMAO水平的一种选择

???? 值得注意的是，这些研究均未检查对CVD事件或CVD相关死亡率的影响

???? 可能需要早期和长期的饮食干预才能显着减少CKD患者的CVD事件。在这种情况下，长期依从性可能成为一个限制因素

???? 尚待进一步的纵向、有力的研究，以得到减少尿毒症毒素及其相关CVD结果

② 靶向微生物群

???? CKD患者尿毒症毒素的积累和抗生素(如大环内酯类、β-内酰胺类和氟喹诺酮类)的消耗会严重影响肠道微生物群的组成，导致“尿毒症肠道菌群失调”

???? 可以使用多种策略来操纵微生物组，包括摄入未加工的富含纤维的食物，避免使用某些药物，如质子泵抑制剂和/或使用益生菌

???? 尽管这些方法具有减少尿毒症毒素的潜力，但此类干预措施对CKD患者CVD风险的影响仍不清楚

???? 涉及操纵微生物组的研究产生了相互矛盾的结果，这可能是因为宿主因素(如年龄、性别、种族、饮食模式、合并症和药物摄入量)对微生物的影响仍未完全确定

???? 目前微生物干预仍然是一种实验性的临床前方式

③ 白蛋白置换剂

???? 人血清白蛋白(HSA)是血浆中含量最丰富的蛋白质，也是尿毒症毒素的主要载体

???? HSA的脂肪酸结合位点作为尿毒症毒素的配体结合域，允许硫酸吲哚酚的羟基与HSA的Tyr410相互作用，而其酰胺基团与HSA的Leu430相互作用????

???? 一旦与HSA结合，血液透析和血液透析滤过清除尿毒症毒素的能力就会受到限制????

    ▪ 通过血液透析，硫酸吲哚酚和对甲酚硫酸盐的浓度仅降低10-35%

    ▪ 结合更紧密的尿毒症毒素，包括3-羧基-4-甲基-5-丙基-2-呋喃丙酸的浓度在血液透析后不变或增加

???? 部分血浆分离和吸附(即白蛋白透析)技术????已被提议作为清除尿毒症毒素的一种方法

????图示部分血浆分离和吸附(FPSA)示意图。血浆通过白蛋白透析器(AlbuFlow®)与全血分离。随后，将FPSA回路中患者的血浆滤液灌注在中性树脂吸附剂(Prometh01®)和阴离子交换树脂吸附剂(Prometh02®)上。清除的血浆返回，全血通过高通量透析器(FX80®)进行透析

???? 但这种方法不易扩展且易出现并发症，如出血和血栓形成

????某些配体可以影响HSA的结构或改变其对配体的亲和力，例如硫酸吲哚酚。这种方法有可能用于从HSA 中置换硫酸吲哚酚并增加无HSA的硫酸吲哚酚的量以通过血液透析清除????

???? 在体外血液透析系统中，输注竞争性配体布洛芬和呋塞米导致硫酸吲哚酚和吲哚乙酸从血浆中的清除率加倍

???? 虽然是一个有吸引力的概念，但将这种技术转化为临床领域取决于惰性和安全置换剂的识别

④ 胃肠透析

???? 在资源匮乏的环境或传统透析不易获得的情况下，口服泻药化合物以促进尿毒症毒素和多余液体排泄——这些方法统称为“胃肠透析”

药物干预通常旨在减少尿毒症毒素的下游细胞内效应，而不改变其浓度

① klotho

???? Klotho是一种膜结合蛋白，在肾小管中高度表达，但也以分泌形式存在

???? 膜结合Klotho是FGF23的辅助受体，可调节FGF23信号转导

???? 可溶性Klotho存在于血液、尿液、脑脊液中，参与衰老、能量代谢、Wnt信号传导、抗氧化、离子转运等过程，并参与甲状旁腺激素、肾素-血管紧张素-醛固酮系统和1 ,25(OH)2 VD3产物

???? CKD中尿毒症毒素直接影响Klotho表达

    ▪ 硫酸吲哚酚和对甲酚硫酸盐都使K1的启动子高甲基化????，导致Klotho的下调、肾纤维化加剧和小鼠肾功能恶化

???? 体外和体内研究均表明，Klotho可以防止尿毒症毒素相关的心脏毒性????

左图示硫酸吲哚酚(IS)增加左心室肥大，在杂合Klotho缺陷(kl/+)小鼠加重了IS诱导的左心室肥大

右图示，Klotho可改善IS诱导的心肌细胞肥大

???? 在CKD患者中，即使在校正混杂因素后，较低的血清Klotho水平仍与动脉僵硬有关

???? Klotho和尿毒症溶质之间的联系仍然缺乏探索，需要更多的研究来评估Klotho对CKD患者尿毒症毒素水平和CVD结果的有益影响

②芳烃受体抑制剂

???? 对啮齿类动物的大量研究揭示了AHR信号在心血管功能中的作用，包括心肌细胞功、血管生成(即从现有血管床发展而来的血管)和新血管形成(即从原始血管床发展而来的血管) , 血压调节，动脉粥样硬化，心肌缺血-再灌注损伤和缺血后调理以及中风

???? AHR信号是具有心脏和血管毒性的尿毒症毒素引起的尿毒症毒性的重要介质

???? AHR在心血管功能中的核心作用，以及它被尿毒症毒素激活，为CKD中AHR的治疗靶向提供了强有力的机制基础

???? 许多AHR抑制剂已经处于临床前开发阶段

???? AHR是CKD特异性抗血栓的治疗靶点，且在尿毒症小鼠中使用安全。这种方法可以将CKD环境诱发的血栓形成风险降低到非CKD模型中所见范围

???? 了解啮齿动物模型研究AHR生物学的局限性也很重要，因为啮齿动物和人类AHR表现出不同的配体选择性和基因调控，需要谨慎地将小鼠数据外推到人类

③犬尿氨酸酶

???? 靶向犬尿氨酸的治疗策略包括抑制其产生或刺激其降解的方法

???? 使用这种药物需要谨慎，因为犬尿氨酸酶可能会增加代谢物的水平，如邻氨基苯甲酸和喹啉酸

④ 激酶抑制剂

???? 酪氨酸激酶(包括受体和非受体激酶，例如Src激酶)和丝氨酸/苏氨酸激酶(如AKT)与各种肾脏病理状况有关，例如肾小球肾炎和糖尿病肾病

???? 但人们对尿毒症毒素和激酶之间的联系知之甚少

    ▪ 硫酸吲哚酚已被证明可通过上调p38-丝裂原活化蛋白激酶信号通路诱导人脐静脉内皮细胞释放微粒

???? 多种激酶抑制剂正在临床前开发

⑤ TMAO抑制剂

????图示TMAO的合成途径和抑制剂。Allicin和3,3-dimethyl-1-butanol(DMB)抑制肠道微生物，从而减少TMAO的循环水平，补充Cruciferae减少FMO3的活性，从而减少TMAO的形成

⑥ AST-120

???? 肠道菌群在产生某些尿毒症毒素前体方面的作用引起了人们对具有肠道活性的药物的兴趣。其中AST-120可能最为人所知

???? AST-120是一种口服吸附剂，包含多孔球形碳颗粒，能够非特异性吸附几种低分子量分子(100–10,000kDa)

???? AST-120对硫酸吲哚酚、对甲酚硫酸盐和其他尿毒症毒素的中间代谢物的肠道吸附降低了其介导下游毒性作用的可用性

????表示AST-120的前瞻性和回顾性研究总结

???? 流行病学研究无可争议地将CKD确定为各种CVD的独立危险因素，暗示存在CKD特异性风险介质

???? 这些介质包括尿毒症毒素，例如硫酸吲哚酚和犬尿氨酸、AHR 激活、免疫功能障碍和肠道菌群失调

???? 越来越多的机制研究表明，尿毒症毒素与CKD相关CVD之间存在因果关系

???? 由于CVD发展的潜在过程始于CKD的早期阶段，并且CVD风险随着CKD的进展而增加，因此应考虑早期靶向尿毒症毒素是合理的

???? 根据CKD的不同阶段进行调整

    ▪ 在CKD的早期阶段，可以通过营养和微生物群操作来调节尿毒症毒素的水平

    ▪ 晚期阶段，通过使用尿毒症毒素选择性透析器

    ▪ 受尿毒症毒素影响的细胞通路的药理学靶向可以跨越CKD的所有阶段

Ref

1 Cells. 2020 Sep 2;9(9):2024

2 Nat Rev Nephrol. 2021 Jun;17(6):402-416

3 N Engl J Med. 2013 Apr 25;368(17):1575-84

4 Circ J. 2010 Oct;74(10):2216-24

5 Toxins (Basel). 2017 Jan 7;9(1):25

6 Blood Purif. 2013;35 Suppl 2:20-5

7 Am J Transplant. 2007 Sep;7(9):2195-9

8 Kidney Int. 2012 Apr;81(7):640-50

9 J Am Soc Nephrol. 2015 Oct;26(10):2434-46

10 Toxins 10, 367 (2018)

by 肾世风云 · 钟钟