Anesthesiology临床焦点综述：地塞米松在非心脏手术中的益处和风险

2021-09-23 09:55 古麻今醉

地塞米松是围手术期常用的药物。

地塞米松是围手术期常用的药物。其益处多样，如可预防和治疗术后恶心呕吐，但最佳剂量和潜在副作用需要进一步研究证实。2021年8月，Anestehsiology杂志刊发一篇临床焦点综述，就地塞米松在成人非心脏手术围手术期的主要试验等进行全面总结，重点介绍应用地塞米松时的患者选择、最佳剂量和安全性。该文介绍了地塞米松的作用机制和治疗术后恶心呕吐的可能机制，同时也讨论了对术后疼痛、恢复质量、疲劳、睡眠障碍和情绪的益处，探讨了主要并发症、死亡、手术部位感染、高血糖和糖尿病控制以及围手术期神经认知障碍等方面的影响。麻海新知对该文予以编译介绍并进行述评。

地塞米松的作用机制

地塞米松对术后恶心呕吐的预防和治疗作用机制尚不清楚，可能与其抗炎作用相关。手术导致组织损伤和诱导炎症反应，两者均会导致术后疼痛。皮质类固醇具有强大的抗炎作用，通过抑制环氧合酶和脂氧合酶途径，降低脊髓伤害性反应和组织缓激肽浓度。地塞米松主要通过抑制组织损伤后神经末梢释放的降钙素基因相关肽和P物质。地塞米松主要穿过细胞膜来改变基因转录，大约需要1h-2h才能起效。因此，应在麻醉诱导后手术开始前使用，其半衰期36h-72h，单次给药可抑制皮质醇浓度长达1周。同时，地塞米松等糖皮质激素可以预防应激过度，促进患者术后恢复。

术后恶心呕吐

术后恶心呕吐通常比术后疼痛更令患者担忧。严重或持续的恶心呕吐，影响康复质量和患者满意度。术后恶心呕吐更常见于非吸烟者、女性、21岁以下、有晕动史或既往术后恶心呕吐者、腹部手术患者、腔镜手术患者、甲状腺手术患者、预测阿片类药物需求量大的患者、氧化亚氮或吸入麻醉时间较长患者。

2013 年美国麻醉医师协会麻醉后护理实践指南指出，大剂量使用地塞米松 “ 预防恶心以及治疗术后呕吐方面有效 (A1-B 类证据 )” 。一项迄今为止最大规模评估单一和联合止吐药物国际多中心临床随机对照试验，招募了 5199 例外科患者，比较 4 mg 昂丹司琼、 4mg 地塞米松、 1.25mg 氟哌利多、三种药物的多种组合，评估单一和联合使用的临床效果。地塞米松组患者术后恶心呕吐的风险降低 26% （ P<0.001 ），与昂丹司琼、氟哌利多作用相当。两种药物的任意组合可使术后恶心呕吐的风险降低 45% 。因此， 地塞米松是预防和治疗术后恶心和呕吐的一线选择用药，可单独使用，也可与一种或其他两类止吐药物联合使用。

Weibel 等的系统综述和荟萃分析，主要分析止吐药物的安全性。不良反应包括伤口感染、锥体外系症状、镇静、便秘、头痛、 QT 间期延长和心律失常。该分析纳入 585 项随机对照试验共 97516 例患者，评估了 44 种单一药物和 51 种药物组合。地塞米松在这些试验中与对照药物进行了直接比较。地塞米松使术后呕吐的风险减半 (RR 0.51[95%CI ， 0.44-0.57]) 。

一项最新最全面的PADDI(围手术期地塞米松给药和感染)试验证实，地塞米松止吐的有效性和安全性。该试验纳入8725例接受非心脏手术的患者，静脉注射地塞米松8mg可显著降低术后恶心呕吐发生率，地塞米松组术后24h内恶心呕吐发生率为42%，安慰剂组为54%(RR，0.78[95%CI，0.75-0.82]，P<0.001)。地塞米松组患者术后需要止吐治疗的比例为38%，安慰剂组为48%(P<0.001)。

术后疼痛

皮质类固醇对局部炎症和疼痛通路有较强作用，地塞米松具有镇痛特性已众所周知。大多数关于皮质类固醇镇痛的研究以牙科和颌面外科为主，2010年的一项荟萃分析显示，皮质类固醇可使术后水肿和疼痛显著减少(P<0.001）。

2013年，一项系统综述和荟萃分析纳入45项随机对照试验共5796例患者，评估地塞米松对成人术后疼痛的影响。地塞米松的剂量为1.25mg-20mg不等。29例接受地塞米松治疗的患者在术后2h、24h的疼痛评分较低。地塞米松减少了这两个时间点的阿片类药物消耗，但这些益处临床价值微乎其微。然而，接受地塞米松治疗的患者对补救性镇痛需要较少(RR 0.80[95%CI，0.69-0.93] P=0.004)。

2018年发表的一项关于包括地塞米松在内的多种辅助镇痛药评估试验的荟萃分析，对24h吗啡消耗的结果进行meta回归分析。以镇痛需求强度测量作为基线协变量，允许根据手术强度调整辅助镇痛药物排名构建。这项研究纳入344项随机对照试验共28130例患者。许多辅助药物有中等镇痛效果，例如，加巴喷丁、对乙酰氨基酚、α2受体激动剂、非甾体类抗炎药、环氧合酶-2抑制剂、普瑞巴林、曲马多、镁剂和利多卡因等。研究提示，地塞米松的镇痛益处较小(大约相当于5mg吗啡)，但在脊柱、耳鼻喉手术中显示有更强的镇痛益处。在关节成形术、膝关节镜检查、扁桃体切除术患者中，也发现地塞米松和其他皮质激素具有更强的镇痛效果。因此，地塞米松在某些类型的手术中具有镇痛作用，对有阿片类药物相关副作用风险的患者可能有帮助。研究同时指出，加巴喷丁类没有临床上显著的镇痛作用，且不良事件风险增加。

恢复质量、疲劳、睡眠障碍和情绪

手术后出现的促炎和分解代谢状态可能影响患者康复，疼痛、疲劳、睡眠障碍和认知功能障碍常见。几项经过验证的康复质量量表(QOR)已经被开发用以量化康复评分。这些QOR量表中的部分内容已经用于评估地塞米松的术后疗效。

2003年发表的一项小型随机对照试验发现，地塞米松对接受腹腔镜胆囊切除术的患者可能有益处。静脉注射地塞米松8 mg可显著降低术后C反应蛋白（P=0.01）、疲乏(P=0.01)、全身疼痛(P<0.05)、术后恶心呕吐(P<0.05)以及阿片类药物需求(P<0.05)。与安慰剂组相比，地塞米松组患者术后下床活动恢复速度增快（中位数1d vs 2d，P<0.05)。研究提示皮质类固醇除减少术后恶心呕吐和疼痛外，能减轻疲劳感和改善身体功能。

一项双盲随机对照试验纳入106例接受妇科腹腔镜手术的女性患者，麻醉诱导前静脉注射生理盐水(对照组)、0.05 mg/kg地塞米松、0.1 mg/kg地塞米松进行比较。主要观察指标是术后24h整体QOR-40评分。地塞米松显著改善QOR-40评分，0.1 mg/kg地塞米松治疗后的QOR-40大于0.05 mg/kg地塞米松(P=0.004)或生理盐水(P<0.005)。0.1 mg/kg地塞米松对QOR-40评分的改善具有重要的临床意义。地塞米松0.1m g/kg组出院时间比生理盐水组缩短30min(P=0.005)。0.1 mg/kg地塞米松组患者服用的阿片类镇痛药更少，咽喉痛、肌肉疼痛、精神错乱、入睡困难和恶心的报告也更少。

Mihara等2016年发表了一项随机对照试验，报告分析使用QOR-40量表评估全身麻醉和手术患者使用皮质类固醇的临床益处。该研究纳入301例患者，与安慰剂组相比，地塞米松组在术后第一天显著提高QOR-40评分，平均差为14.2分(95%CI 10.4%-18.1%，P<0.001)。地塞米松在改善身体舒适度、情绪状态和镇痛方面最为明显。

PADI试验还收集了术后24h和30d的QOR数据。与安慰剂组相比，单次8 mg静脉注射地塞米松在24h的QOR-15评分有中度改善(P<0.001)。

这些研究为术中地塞米松使用的最佳剂量提供了指导。4mg和8mg地塞米松均能有效预防和治疗术后恶心呕吐，但较大剂量(8mg)对镇痛和QOR都有额外的好处，还可能更早出院。

主要并发症和死亡

过度炎症反应可导致器官损伤、严重并发症，甚至死亡。一项关于非心脏手术患者围手术期皮质醇治疗对并发症和死亡率影响的随机双盲试验，纳入1222例接受大型非心脏手术的患者，术后立即静脉注射生理盐水(对照组)与术后即刻注射0.2 mg/kg地塞米松进行比较。主要结果为术后并发症或术后14d全因死亡率。结果提示，地塞米松组严重并发症或死亡率较低（17.0% vs 19.9%），但无统计学意义(P=0.15)。地塞米松降低非心脏手术患者并发症或死亡风险，分析也发现急性肾损伤和呼吸衰竭的潜在风险减少，没有证据表明手术部位或其他感染或伤口愈合不良的风险增加。

手术部位感染

长期类固醇治疗与伤口感染、吻合口瘘和伤口愈合不良的风险增加有关，但与单次剂量或短期治疗无关。一项荟萃分析评估口腔外科皮质类固醇使用，未发现感染风险增加。 2019 年一项 Cochrane 系统回顾和荟萃分析纳入 37 项试验共 4603 例患者，没有发现地塞米松增加术后伤口感染风险的证据。令人意外的是， DREAMS 试验发现，地塞米松组患者术后 30 d 内吻合口瘘的发生率低于对照组。

最近发表的一项国际多中心 PADDI 试验。由于担心地塞米松会导致感染而设计的这一研究，纳入 8725 例接受非心脏手术的患者，手术时间至少 2 h 。其中包括 1149 例 (13%) 糖尿病患者。患者分别在全麻诱导后、手术切开前静脉注射地塞米松 8 mg 或安慰剂。主要结果观察 30 d 内手术部位感染发生情况。次要结果观察吻合口瘘和脓毒症发生情况。非劣效性检验假设边界为 2.0% ，如果地塞米松组的外科部位感染发生率比安慰剂组高出不超过 2% ，提示地塞米松治疗与不接受地塞米松治疗 “ 同样安全 ” 。结果显示，地塞米松组手术部位感染率为 8.1% ，安慰剂组为 9.1% 。非劣性的统计学检验结果为 P<0.001 ，明确表明地塞米松没有显著增加手术部位感染的风险。

高血糖与糖尿病控制

地塞米松为糖皮质激素，可使术中血糖耐受受损或升高血糖。2014年，术后恶心呕吐处理的共识指南表明，地塞米松在不稳定的糖尿病患者中相对禁忌。然而，新近数据让人消除顾虑。

2019年一项Cochrane综述纳入8项试验共595例患者，发现地塞米松导致非糖尿病患者术后首个12h内血糖略有上升(均差0.7 mmol/l[95%CI 0.3-1.2])。血糖小幅上升可能不具有临床意义，但可增加对胰岛素治疗的需求。一项临床随机对照试验纳入非糖尿病患者和2型糖尿病患者，随机接受8mg静脉注射地塞米松或4mg昂丹司琼。地塞米松组患者平均最高血糖(14.0±2.5 mm)高于昂丹司琼组(10.7±2.4 mm)；P<0.01)。

因此，糖尿病患者使用地塞米松后可能会出现中度高血糖，这可能与患者术前血糖控制情况相关。这种情况发生率有多高，需要胰岛素治疗的可能性有多大，以及是否会导致不良的临床结果，到目前为止仍未知。PADDI试验收集的1149例糖尿病患者中，43例(13%)患者为2型糖尿病，2.3%的患者为1型糖尿病。总而言之，地塞米松组和安慰剂组术后48h内血糖峰值中位数为1.3 mmol/l(95%CI 1.2-1.3)。小部分非糖尿病患者需要胰岛素治疗，以地塞米松组更常见(0.5% vs 0.1%，RR 4.74[95%CI 1.57-19.2])。糖尿病患者接受地塞米松治疗不会增加手术部位感染的风险。

围手术期神经认知障碍

围手术期神经认知障碍包括术前或术后的认知损害，如术后认知功能障碍和术后谵妄。其发病机制复杂，既有手术因素，也有麻醉因素，全身性和神经炎症可能发挥重要作用。因此，皮质类固醇理论上可降低围手术期神经认知障碍风险。

对 5 项评价地塞米松对术后认知功能障碍 (3 项试验 ) 和术后谵妄 (2 项试验 ) 影响的随机试验的荟萃分析发现，地塞米松组和安慰剂组在术后认知功能障碍 (RR 1.00[95%CI 0.51-1.96] ； P=1.00) 和术后谵妄 (RR 0.96[95%CI 0.68-1.35] ； P=0.80) 方面没有显著差异。

地塞米松的最佳剂量

多数评估地塞米松在围手术期使用的研究都使用了不同的剂量，通常是 4 mg 、 5 mg 、 8 mg 或 10mg ，主要是因研究点提供地塞米松的制剂不同导致。最新一项综述 120 项随机试验关于地塞米松的使用情况，其静脉注射剂量为 1.25-35mg 。这项综述发现，中等剂量 ( 通常为 8mg) 是围手术期的最佳剂量。 8-10 mg 地塞米松对减少术后恶心呕吐的效果明显优于 1.25-5 mg 地塞米松。一项纳入甲状腺切除术患者的荟萃分析发现， 8-10mg 的地塞米松在减少术后恶心和呕吐方面效果最好。在 DREAMS 试验中，术前预防性单次静脉注射 8mg 地塞米松术后 72 h 内使用的止吐药物较少。

地塞米松最大镇痛效果的最佳剂量尚不清楚。最近一项随机试验比较了两种剂量静脉注射地塞米松(8mg和24mg)在乳房切除术患者中的作用，虽然作者指出多数患者都有疼痛和镇痛要求，但没有发现疼痛评分差异。

虽然4mg地塞米松在预防和治疗术后恶心呕吐方面有效，但需要中等剂量(8-10mg)才能提供更好的QOR，并可能改善镇痛和减少疲劳。很少有证据表明更大剂量(超过10mg)会带来任何额外好处。

结论

我们推荐地塞米松 (4-8mg) 用于预防和治疗术后恶心和呕吐；较大剂量的地塞米松可提供 72 h 止吐作用。 8mg 地塞米松也有一定的镇痛作用，特别是在骨科、口腔、耳鼻喉科手术，并可改善术后患者 QOR 。虽然地塞米松会升高血糖，特别是在糖尿病患者中，但其临床意义可能非常小。最近的 PADDI 试验没有发现使用地塞米松 (8mg) 会增加手术部位感染的风险。事实上，地塞米松对术后任何不良事件几乎没有影响 (RR 0.77[95%CI 0.55 - 1.08]) 。

麻海新知的点评

皮质类固醇包括糖皮质激素和盐皮质激素。地塞米松作为一种糖皮质激素，具有较好的抗炎、免疫调节作用，其活性较高，大约是其他皮质类固醇的 25 倍，对人体不同器官组织的多种生物学功能发挥重要作用，地塞米松被用来治疗多种疾病。地塞米松是围手术期常用的药物之一，一直广受临床医师的欢迎，但同时也对其副作用有所担心。大剂量和长时间使用糖皮质激素的副作用已经得到证实，但围手术期小剂量、中剂量单次和短时间使用地塞米松是否同样有这些顾虑？本研究针对上述疑问进行了综述。

本综述重点介绍地塞米松的最佳剂量和安全性，同时简单介绍了作用机制和治疗术后恶心呕吐的可能机制，并对术后疼痛、恢复质量、疲劳、睡眠障碍和情绪的益处、主要并发症和死亡、手术部位感染、高血糖和糖尿病控制以及围手术期神经认知障碍等方面的最新进展做了比较全面的综述。地塞米松治疗术后恶心呕吐的作用与昂丹司琼、氟哌利多相当。地塞米松可以作为预防和治疗术后恶心呕吐的一线选择，可单独使用，也可与一种或其他两类止吐药物联合使用，推荐地塞米松(4-8mg)用于预防和治疗术后恶心和呕吐。地塞米松也有一定的镇痛作用，特别是在骨科、口腔、耳鼻喉科手术，并可改善术后患者的QOR，推荐剂量为8mg。研究指出，地塞米松会升高血糖，特别是在糖尿病患者中，但其临床意义可能非常小，但这部分研究并未纳入血糖控制欠佳的糖尿病患者，故可能存在统计偏倚。没有发现使用地塞米松(8mg)会增加手术部位感染和吻合口瘘的风险，对术后任何不良事件几乎没有影响。地塞米松在术后认知功能障碍和术后谵妄方面没有显示优势，这与理论上皮质类固醇可以降低围手术期神经认知障碍的风险不同。

本文也未将地塞米松使用在儿科、心脏手术、神经外科、创伤手术、危重患者手术以及作为外周神经阻滞辅助剂的研究纳入，这些手术是否使用的临床争议较多，例如创伤性颅脑外伤患者是否使用地塞米松。本研究也未纳入地塞米松的副作用研究，例如失眠、皮肤瘙痒、过敏等。地塞米松的副作用风险与作用机制相关，同时取决于使用剂量、时间、给药速度，大多数作用效应是通过基因组机制产生的，例如抗炎和免疫抑制，而通过非基因组机制产生的效应发生得更快，同时有更多副作用的风险。

以往临床研究主要集中地塞米松在慢性阻塞性肺病、严重过敏、风湿免疫疾病、哮喘、多种皮肤病、脑水肿等。近年来，更多关于地塞米松用于重症患者的研究报道，包括对ARDS、新冠肺炎的影响，2020年Bruno M Tomazini等在JAMA上发表地塞米松对中重度ARDS和COVID-19患者存活和无呼吸机天数的影响，结果提示小剂量地塞米松可使COVID-19和中度或重度ARDS患者28天存活天数和无呼吸机天数显著增加。总而言之，地塞米松是一种廉价、安全和有效的围手术期药物，临床应该更加积极地推广和使用。

（编译徐子清；评述余喜亚）

原始文献： Myles PS, Corcoran T. Benefits and Risks of Dexamethasone in Noncardiac Surgery. Anesthesiology. 2021;10.1097/ALN.0000000000003898.