新型抗癌基因疗法——打不过就转化，将胶质瘤直接转化为神经元

2021-09-23 09:00

胶质瘤是成人最常见的原发性脑肿瘤。其中，胶质母细胞瘤 (GBM) 具有强大的侵袭性，这使得它们难以治愈。

撰文｜xiao xia

编辑｜王多鱼

排版｜水成文

胶质瘤 是成人最常见的原发性脑肿瘤。其中，胶质母细胞瘤 (GBM) 具有强大的侵袭性，这使得它们难以治愈。GBM会在短时间内迅速进展到晚期，患者的生存率往往很低，中位生存期仅有15个月。目前，手术切除和术后的同步放化疗是主要的治疗方法，但其效果有限。而免疫疗法诸如CAR-T或PD-1/PD-L1治疗，也不能从体内完全杀死或移除胶质瘤细胞。因此，迫切需要寻找GBM的替代治疗方法。

GBM是由神经胶质细胞不受控制的分裂引起的，神经胶质细胞滋养神经元并构成脑组织的支持基质。与不分裂的神经元不同，神经胶质细胞可以进行细胞分裂，使它们容易形成肿瘤。有研究报告了通过异位表达神经转录因子，将胶质细胞转化为神经元，这为转化胶质瘤细胞提供了可能。

2021年3月，中国暨南大学脑修复中心主任陈功博士领导的研究团队在 Cancer Biology & Medicine 期刊发表了题为： Transcription factor-based gene therapy to treat glioblastoma through direct neuronal conversion 的研究论文。

该研究开发了一种新型基因疗法， 可将胶质瘤细胞重编程为功能性神经元，为治疗胶质瘤提供了新思路。

该研究开发了一种新的细胞重编程策略，通过在GBM肿瘤细胞中过表达单个神经转录因子NeuroD1、Neurog2 或Ascl1，将增殖性神经胶质瘤细胞转化为非增殖性神经元，为使用体内细胞转化技术治疗脑肿瘤提供了一种替代疗法。

研究团队先前发现，过表达神经转录因子 NeuroD1 可将星形胶质细胞转化为神经元。NeuroD1 与 Neurog2 和 Ascl1 均属于神经转录因子的基本螺旋-环-螺旋（bHLH）家族，并且在早期大脑发育的神经分化诱导过程中起关键作用。

研究团队进一步测试了使用神经转录因子将神经胶质瘤细胞转化为神经元的可能性。在 GBM 细胞系中过表达 Neurog2 或 NeuroD1 后，他们发现大多数GBM 细胞显示出神经元形态，表达未成熟的神经元标记。在感染后30 天，成熟的神经元标记物在 Neurog2-、NeuroD1-或 Ascl1-感染的细胞中均被检测到。

接下来，研究团队根据释放的神经递质对转化的神经元亚型进行了表征，特别是谷氨酸能和 GABA 能神经元，它们分别是大脑中主要的兴奋性和抑制性神经元。大多数 Neurog2 或 NeuroD1 转换的神经元是前脑谷氨酸能神经元，而 Ascl1 显示出 GABA 能神经元生成的趋势。因此，不同转录因子的表达将对转化的神经元亚型产生显着影响。