Moderna进军抗体药，mRNA革新抗体药的优势和挑战是什么？

2021-09-22 13:31

Moderna 正在不断巩固自己在 mRNA 疗法领域的地位。

来源 | 生辉

Moderna 正在不断巩固自己在 mRNA 疗法领域的地位。

美东时间 9 月 15 日，Moderna 官宣与加拿大抗体药物发现明星公司 AbCelera 牵手合作，双方将会共同开发针对 6 个靶点的 mRNA 编码的抗体疗法。

根据协议，Moderna 将有权开发和商业化共同研发的抗体，AbCelera 将会收到研究付款，并有资格获得临床开发和商业化阶段的里程碑款项和销售分成。具体的合作费用双方暂未披露。

合作的靶点细节也未披露，但是 AbCelera 的首席执行官 Carl Hansen 透露，不限于传染病， 靶点可能会扩展到传染病之外。

“对我来说，与 Moderna 合作的其中一个重要的动力是，该公司已经证明了其可以快速布局 mRNA 疫苗，这有很大的潜力转移到其他治疗领域。”Carl Hansen 说。

这并不是非 Moderna 首次利用 mRNA 编码生产抗体药物，Moderna 一直在尝试 mRNA 在疾病治疗中的各种可能性。

“庞大” 的野心

Moderna 的野心从来不只是跑在 mRNA 新冠疫苗前列。

该公司始终坚信 mRNA 技术平台具有无限潜力 。从其在研管线可以看出，除了布局传染病疫苗、癌症疫苗以外，Moderna 的 mRNA 抗体药物、蛋白质药物等疗法也占据了半壁江山。

2015 年是 Moderna 发展历程中的一个里程碑节点。一方面，Moderna 在研疫苗 mRNA 1440 进入临床 I 期研究阶段，正式从临床前阶段迈入了临床试验阶段；另一方面，Moderna 在肿瘤免疫治疗领域大展拳脚，与默沙东合作共同开发 mRNA 抗病毒疫苗和肿瘤免疫疗法。

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图 | 在研管线（来源：Moderna 官网）

长久以来，Moderna 一直在布局 mRNA 以及 mRNA 相关技术的未来。

该公司早前决定把新冠疫苗挣的 200 亿美元拿出来投资基因编辑和基因组学疗法，比如说今年 8 月宣布建立一个 “Moderna Genomics” 部门来追赶前沿疗法。该公司首席执行官 Stéphane Bancel 此前在一次电话会议上表示， Moderna 对核酸技术、基因治疗、基因编辑，以及新的递送技术比较感兴趣 ，方法不限于技术引进、合作开发或并购。

Moderna 向外媒透露，在此过程中，其仍在继续寻求更多小型许可交易，以此不断补充在研管线。

无疑，AbCelera 就是合适 “人选” 之一。Moderna 选定与 AbCelera 继续深化 mRNA 编码的抗体疗法的开发。Moderna 通过新冠疫苗为整个 mRNA 治疗领域进行了概念验证，而 AbCelera 将会基于专有的 AI 技术为发现和开发抗体疗法提速。

AbCelera 同样来头不小，在疫情期间，凭借在国防高级研究计划局生物技术办公司 “流行病预防平台” 项目中的领导作用而名声大噪，与礼来的合作更是获得多方关注。2020 年 9 月，该公司入选美国生命科学专业媒体 Fierce Biotech 的 “2020 生物技术猛公司 15 强” 榜单。Carl Hansen 称其 AI 药物发现引擎是业内针对多种治疗领域最快的引擎之一，目前在传染病领域大约 140 个项目正在进行中。

这笔交易也是 Moderna 通过新冠疫苗获得收益后提前布局 mRNA 未来的一个缩影。Moderna 市值已破 1700 亿美元大关，超过老牌疫苗巨头葛兰素史克 （GSK）。

流程简洁，速度更快

通常，抗体的制备和生产需要经过错综复杂的翻译后修饰，表达纯化等流程。目前，主流的单抗技术主要有杂交瘤单抗技术、嵌合抗体和人源化改造单抗技术、全人源单抗技术等。

与常见的不同，Moderna 的想法是巧妙避开这些复杂环节，利用 mRNA 在体内直接 “制造” 治疗性单抗。也就是， 直接将表达抗体的遗传信息 （mRNA 序列） 瞬时递送到患者体内，以机体为生物反应器，将 mRNA 遗传信息翻译为蛋白质或者抗体药物。

图 | mRNA 疗法概述（来源：Journal of Translational Medicine）

蛋白质药物药物由 20 种不同的氨基酸合成，不同蛋白质的物理和化学性质也不尽相同，后续的缓冲液体系，储存条件也都需要根据抗体药物的类型进行优化。而 RNA 由四种核苷酸组成，物理化学具有高度的一致性， 因此无需根据不同抗体量身打造表达纯化条件，流程更简洁。

另一方面， 利用 mRNA 编码抗体的速度会更快，一旦感染类疾病爆发，能够迅速根据核酸序设计生产出高质量的抗体。

此外，mRNA 技术本身还具有容易快速放大生产的优势。

外媒报道称， 这可能会改变药物开发的游戏规则，单抗目前是全球制药市场最重要的细分领域之一 。弗若斯特沙利文数据显示，在 2023 年预计全球单抗市场将增长至 2,356 亿美元，年复合增长率为 4.8%。

三巨头悉数布局，能否革新抗体药物开发方式？

mRNA 能够直接在体内编码出相关的蛋白质，在过去的十年，mRNA 已发展成为一种极具吸引力的新型生物制剂。

有业内人士表示，mRNA 是一种全新的药物形式，与抗体治疗本质上没有矛盾与冲突。由于，mRNA 可以作为抗体的另一种载体进入病人体内，不过起到治疗作用的还是抗体本身。这种治疗机制与基因治疗有着非常大的区别。

整体来看，mRNA 技术在预防性和治疗性疫苗的研发方面进展较快，尤其是在新冠疫情的催化下，全球已上市两款 mRNA 新冠疫苗。 而 mRNA 在体内直接编码治疗性抗体现已初步验证了可行性，“全球 mRNA 三巨头” 也已经悉数布局。

图 | 基于 mRNA 的抗体治疗示意图（来源：Cell）

对于 “全球 mRNA 三巨头” 而言，利用 mRNA 编码抗体虽然不是什么新鲜事，但却不失为是一个好点子。

其中进展最快的 Moderna，其利用 mRNA 编码的抗体药物已经进入了临床 I 期阶段，处于第一梯队。CureVac 则是在 2019 年与 Genmab 合作开发 mRNA 编码的抗体药物，BioNTech 正在开发两种治疗实体瘤的 mRNA 抗体药物，也处于临床前阶段。

不过，该业内人士继续补充道，利用 mRNA 递送抗体治疗还处在非常早期的开发阶段。考虑到现有的 mRNA 技术的临床应用还仅仅停留在疫苗领域，谈论其是否能革新抗体的生产方式还为时过早。

该业内人士总结道，根据现有的数据，利用 mRNA 编码抗体药物仍面临一些挑战，具体来说：

一是，LNPs 递送系统会引起强烈的免疫应答，这对于治疗抗体的递送是不利的，需要考虑如何降低免疫系统应答，同时又不影响递送效率，可能需要开发全新的递送系统；

二是，需要考虑如何通过 mRNA 递送剂量来控制目标抗体在每个病人体内的生成，从而比较精确地控制最终治疗用抗体的剂量，也是一个挑战；

三是，mRNA 载体在编码单个较短的目标基因和蛋白已经取得临床的成功验证，但是否能有效表达二聚体（单特异性抗体）甚至多聚体（双特异性抗体，多特异性抗体）形式的抗体还未被充分验证；

四是，如何在早期临床前研究中使用 mRNA 的药物形式来验证体外和体内药效，并得到可以转换到等效的人体剂量，这同样也是一个挑战。

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