PD-(L)1单抗「大举进军」早期肺癌新辅助治疗领域,方案究竟怎么选?

2021
09/22

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       万众瞩目的2021年世界肺癌大会(WCLC)于9月8日-14日以线上虚拟会议形式召开。为让国内医生能第一时间了解大会前沿,紧跟国际诊疗脚步,我们特邀南京大学医学院附属金陵医院团队在大会期间进行重磅研究直播解读。

第四期直播解读医学界邀请到了南京大学医学院附属金陵医院姚艳雯教授解读早期肺癌治疗及其预后因素,让我们一睹为快!

高危I期肺腺癌患者需检测EGFR突变状态

本次WCLC报告了主题为“Adjuvant chemotherapy for patients with high-risk stage I lung adenocarcinoma stratified by epidermal growth factor receptor mutation status”的研究结果,提示了高危I期肺腺癌患者检测EGFR突变状态以帮助辅助化疗决策的必要性。

研究者在2010年至2016年期间,在1901例病理I期(v8)的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中,筛选出475例接受肺叶切除术的高危(pT1c/T2a 或淋巴血管侵犯阳性)I期肺腺癌患者。估计倾向评分以调整混杂变量,例如年龄、性别、吸烟史、浸润性肿瘤大小、脏层胸膜浸润、淋巴管浸润、血管浸润、腺癌亚型以及与辅助化疗给药相关的EGFR突变状态。主要终点是无复发生存期(RFS)。

在没有或未知EGFR突变的患者(n = 292)中,105例(36.0%)患者接受了辅助化疗,187例(64.0%)未接受。在倾向评分匹配的 80例患者中,接受辅助化疗的患者5年RFS显著优于未接受辅助化疗的患者(86.8% vs 70.9%;P = 0.009)。在 EGFR 突变阳性的患者 (n = 183) 中,78例(42.6%) 接受了辅助化疗,105例 (57.4%) 未接受。在倾向评分匹配的64例患者中,接受辅助化疗的患者和未接受辅助化疗的患者5 年RFS 没有显著差异(75.9% vs 79.7%;P = 0.573)。

图1没有或未知EGFR突变患者(上)与EGFR突变阳性患者(下)RFS、OS结果

研究者表示:辅助化疗对高危I期肺腺癌的作用因 EGFR 突变状态而异。高危Ⅰ期肺腺癌患者应检测EGFR突变状态,以决定是否接受辅助化疗。

K药用于早期NSCLC新辅助治疗结果出炉,静待更多数据

本次WCLC会议上公布了帕博利珠单抗用于早期NSCLC新辅助治疗的最终安全性分析、主要研究终点和更新的疗效结果。

研究者发起了 I 期单中心研究,以评估帕博利珠单抗新辅助治疗 I-II 期 (TNM v7) 可切除 NSCLC 的安全性,确定推荐的 II 期剂量/时间表 (RP2D/S) ,并通过残余存活肿瘤评估疗效(残余存活肿瘤≤10% 定义为主要病理反应,MPR)。

该研究共纳入了26 例患者,没有发生剂量限制毒性(DLT) 和 5 级治疗相关不良反应(TRAE)。两例患者(8%,95% CI 0-18%)发生了3-4 级 TRAE;1例患者同时患有 3 级脑炎和心肌炎(导致手术延期),还有1例患者同时患有 3 级脑炎和肝炎(手术后,分别发生在帕博利珠单抗开始应用后的124 天和 171 天)。

图2 安全性数据

影像学肿瘤直径变化的中位数为-5%(范围,-43% 至 70%)。根据 RECIST评估标准,1例患者(4%;95% CI 0-11%)评估为部分缓解(PR),21 例患者(81%;95% CI 66-96%)评估为疾病稳定(SD),2例患者(8%;95% CI 0-18%)评估为疾病进展(PD),另有两例患者无法评估。

7 例患者(27%,95% CI 10-44%)达到 MPR,3 例(12%,95% CI 1-24%)达到完全病理学缓解(pCR)。MPR 患者的治疗-手术间隔较长。在中位随访 23个月 (95% CI 13-32) 时,26 例接受治疗的患者中有 2 例患者 (8%, 95% CI 0-18) 死亡,23 例手术患者中有1例(4%,95% CI 0-13%)出现疾病复发。

研究者表示:帕博利珠单抗用于早期 NSCLC 的新辅助治疗,MPR率为27%,pCR 率为12%,3-4 级TRAE率为8%。RP2D/S推荐以三周为间隔注射两剂帕博利珠单抗新辅助治疗,两周后进行手术,从治疗到手术的较长间隔与较高的 MPR 率相关。 

特瑞普利单抗+化疗新辅助治疗R0切除率高达83.3%

湖南省肿瘤医院的杨农教授、张永昌教授团队设计了一项 II 期单臂试验,旨在探索特瑞普利单抗联合含铂双药化疗作为新辅助治疗初治潜在可切除NSCLC患者的抗肿瘤活性、安全性和可行性。研究结果在本次WCLC大会上公布,摘要号为P15.02。

本研究入组了具有组织学证实的潜在可切除 NSCLC (IIIA-IIIB)、无驱动基因突变的患者,所有患者在术前均接受了两个周期的特瑞普利单抗(240 mg d1)、白蛋白结合型紫杉醇(260 mg/m 2 d1)(非鳞状细胞癌:培美曲塞 500 mg/m 2 d1)和卡铂(AUC 5 d1)或顺铂(75mg/m2 d1) ,每 3 周一次。

在新辅助治疗结束后3-5周内进行术前影像学评估和手术指征评估。不能接受手术的患者将继续接受1-2 个周期的新辅助治疗后再进行评估,若此时无法达到手术标准则出组。术后30天内再给予 2 个周期的特瑞普利单抗+含铂双药辅助化疗,随后给予特瑞普利单抗单药巩固治疗13个周期。

研究结果显示:经过2-4个周期的新辅助治疗,15例患者(2个周期:12例;3-4个周期:3例)降期并达到手术标准。3例患者选择其他治疗(1例患者拒绝手术,2例患者不适合手术)。

18例患者的R0切除率为83.3%(15/18),在接受手术的15例患者中,8例患者 (8/15, 53.3%) 达到 MPR,其中 6 例患者 (6/15, 40.0%) 获得 pCR,未报告手术并发症。中位随访时间为 6 个月(范围:3-14),未出现复发或死亡。未观察到 3-4 级治疗TRAE,4 例患者 (4/15, 26.7%) 报告 1-2 级 TRAE。最常见的 TRAEs 是转氨酶升高,发生率为 20.0%。

图3 患者临床以及病理反应结果

该研究结果表明,特瑞普利单抗联合含铂双药化疗新辅助治疗潜在可切除NSCLC,显示出良好的临床疗效和耐受性。

奥希替尼新辅助治疗价值仍是探索进行时

第三代EGFR-TKI奥希替尼在转移性 EGFR 突变NSCLC一线治疗已经彰显了显著优势,并且在辅助治疗领域也显著降低了可手术切除(IB-IIIA期,AJCC V7)EGFR 突变 NSCLC 患者的疾病复发风险,但奥希替尼新辅助治疗可手术切除的EGFR突变NSCLC的获益尚不明确。

一项正在进行的奥希替尼新辅助治疗可手术切除EGFR突变NSCLC的多中心II期临床研究,共纳入27例I-IIIA期(AJCC V7)EGFR突变(外显子19 del或L858R)NSCLC患者。

入组患者接受1-2个周期(28天)的奥希替尼80 mg治疗,随后进行手术切除。截至2021年4月,13例早期(6例IA/B期,2例IIA/B期,5例IIIA期)EGFR突变(7例19 del外显子,6例L858R)NSCLC患者在手术切除前接受奥希替尼平均59天的治疗。MPR率为15%(2/13),病理缓解率为69%(9/13),未观察到pCR。46%(6/13)的患者评估为PR,7例患者获得SD(DCR为100%)。

图4 患者病理学缓解情况

在治疗前检测到阳性淋巴结的5例患者中有4例(80%)实现了淋巴结降期,DFS和OS数据均不成熟,治疗的耐受性良好,无严重不良事件发生,所有患者进行手术切除,无计划外延迟或手术并发症。

这项II期研究的中期分析表明,在可手术切除的EGFR突变NSCLC中,奥希替尼新辅助治疗具有良好的耐受性,没有不可预见的手术延迟,并可诱导病理反应和淋巴结降期。然而,MPR率较低,并且未观察到完全的病理缓解。在大多数对奥希替尼没有表现出病理缓解的患者中发现RBM10突变。NeoADAURA研究中正在探究奥希替尼联合治疗的价值,以期获得EGFR突变阳性肺癌达到临床意义上的MPR。

纳武利尤单抗+铂类化疗用于可切除IIIA期NSCLC患者的新辅助治疗

NADIM研究是一项单臂II期试验,入组了46例可手术切除的 IIIA期NSCLC患者,术前先接受3个周期化疗:紫杉醇+卡铂+纳武利尤单抗(360mg),术后再进行1年的纳武利尤单抗辅助治疗(240mg/2周,持续4个月;480mg/4周,持续8个月)。主要终点为ITT人群和符合方案人群(PPP)的24个月PFS率。本次WCLC大会上,更新了NADIM研究的相关结果。

结果显示ITT人群在36个月和42个月时的PFS率均为69.6%(95%CI,54.1-80.7)。PP人群中36个月和42个月时的PFS 均为 81.1%(95%CI,64.4-90.5)。

图5 研究PFS结果

在mITT人群中,36个月和42个月时存活患者比例分别为81.86%(95% CI:66.8-90.6)和78.94%(95%CI,63.1-88.6)。同样,PP人群在36个月和42个月时的OS率分别为91.0%(95%CI,74.2-97.0)和87.3%(95%CI,69.3-95.1)。

图6 研究OS结果

探索性分析显示基于CT扫描和RECIST v1.1标准的临床反应并不能预测生存结果。然而,在多变量分析中,pCR或新辅助治疗后检测不到的循环肿瘤DNA(ctDNA)水平可以显著预测长期生存。

该研究是评估纳武利尤单抗联合标准化疗用于可切除IIIA期NSCLC患者新辅助治疗的首项临床研究。研究结果支持铂类化疗+纳武利尤单抗用于可切除IIIA期NSCLC患者的新辅助治疗。


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关键词:
NSCLC,肺癌,治疗,手术,CI,化疗,切除

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