辉瑞公司最新论文：小分子抑制CDK2/4/6，克服癌症治疗耐药性

2021-09-18 17:11

Palbociclib（PAL）是一种细胞周期蛋白依赖性激酶 CDK4/6 的抑制剂，而 CDK4/6 可以促进癌细胞生长。

撰文｜xiao xia

编辑 | 王多鱼

排版｜水成文

Palbociclib （PAL）是一种细胞周期蛋白依赖性激酶 CDK4/6 的抑制剂，而 CDK4/6 可以促进癌细胞生长。PAL在乳腺癌治疗中具有较新颖的分子机制，与抗激素药物来曲唑联合被用于ER+/HER2-绝经后转移性乳腺癌的一线治疗。

但在这些患者中部分患者对PAL耐药。一项针对ER+/HER2-初治晚期乳腺癌女性的开放临床试验（PALOMA3）在患者样本转录谱中报告了PAL耐药（PALR），这可能与RB1、ESR1或PTEN的体细胞突变有关。然而，PAL耐药的分子机制仍未阐明。

近日，辉瑞公司研究团队在 Cell 子刊 Cancer Cell 上发表了题为： Expanding control of the tumor cell cycle with a CDK2/4/6 inhibitor 的研究论文。

该研究通过临床前模型和临床标本的转录组分析发现了PAL耐药的机制， 使用合成的小分子药物PF3600靶向细胞周期蛋白依赖性激酶CDK2、CDK4和CDK6可以克服对CDK4/6抑制的抵抗 ，CDK2/4/6抑制并不影响同基因模型中的肿瘤特异性免疫检查点抑制反应。目前处于1期临床试验阶段的PF3600为CDK4/6抑制耐药的癌症患者提供了一种新的治疗选择。

高表达G1/S特异性周期蛋白-E （CCNE1）的患者对PAL/fulvestrant （一种抗激素药物）（FULV）组合治疗耐药，由于CCNE1主要与CDK2协同促进细胞周期的G1/S进程，表明CDK2激活与PAL耐药有关。CDK2的激活和随后对CDK4/6抑制的抵抗通过多种机制发生，包括CCNE1、MYC和CDKN1A活性的修饰。研究团队通过平行评估临床前模型、肿瘤活检和匹配的患者反应曲线来探讨PALR的机制。

在有和没有PAL暴露的两种不同的激素受体阳性乳腺癌细胞系（HR +BC）中，总共有168个与细胞周期相关的基因启动子被靶向CRISPR激活。MYC或CyclinD能够在CDK4/6抑制期间维持从头DNA合成。CDK2的激活在PAL暴露时挽救了DNA合成。进一步的研究证明，MYC上调激活CDK2，驱动转录反应，使其逃避PAL诱导的生长停滞，并需要CCNE1的参与。

在PALOMA3队列中，CCNE1的高表达与PAL耐药性相关。然而，CCNE1的表达高低不能对对患者反应分层。HR+BC患者接受PAL联合抗激素药物（ER抑制剂）治疗，研究团队利用患者队列和分子图谱，通过两种不同的技术：基于机器学习的EN正则化算法和非负矩阵分解（NMF），来揭示患者对PAL/ER拮抗剂组合反应的多变量基因表达特征。EN算法确定了组合药物的预测作用，PAL组合使得患者的无症状生存期（PFS）显著提高。NMF确定了2个因子，其中雌激素反应因子的高表达与PFS改善相关，MYC/E2F因子的高表达与PAL益处的降低相关。

对来自经PF3600处理的HR+BC细胞系的RNA测序（RNA-seq）数据的通路分析表明，干扰素-α和-γ通路显著上调，表明在受试剂量下，CDK4/6和CDK2/4/6抑制都参与了类似的机制。值得注意的是，PF3600显著抑制免疫活性小鼠中同源CT26小鼠肿瘤模型的生长，在用中和抗体耗尽CD8+T细胞后，该抑制作用减轻。

此外，在免疫治疗耐药的同基因MC38小鼠结肠肿瘤模型中，PF3600没有单药活性，抗PD-L1和抗OX40的双重治疗导致肿瘤进展。与PF3600相结合，该双联疗法可显著抑制肿瘤生长。这些数据表明，G1-CDKs联合阻断与“热”和“冷”肿瘤的免疫治疗方案是兼容的，表明PF3600作为免疫检查点抑制的组合制剂具有临床应用价值。