行为和学习表现与3岁前因诊疗单次全麻暴露之间的关联:来自明尼苏达州奥姆斯特德县的二次数据分析

此二次分析结合两项研究的数据，对不同的出生队列进行检查，发现3岁之前单次全麻暴露与患儿发生注意力缺陷多动障碍(ADHD)和远期学习障碍(LD)或以后需要个性化教育计划的风险无显著相关性。

明确包括注意力缺陷多动障碍(ADHD)和远期学习障碍(LD)在内的与麻醉暴露相关的表现的优势和局限性在前期研究中已进行充分讨论和回顾。我们在此注意到在麻醉神经毒性研究中，在这个二次分析中所使用的两个时间段的研究的诊断标准，医疗和学校记录信息均一致。这两项研究之间的差异也被明确指出。首先，如方法部分所述，研究中未暴露对照组的特征不同，在第一个队列研究中有更多的未暴露组儿童可供分析。第二，用于校正父母和子女特征差异的分析方法在原始分析中有所不同。第三，如前所述，在这些研究中ADHD（随时间增加）和LD（随时间减少）发病率的总体长期趋势得以体现。最后，1985年后麻醉实践取得下列进展，具体包括停止使用氟烷，采用脉搏血氧饱和度测定法和容量描记法作为标准监测参数，以及在梅奥诊所增加使用受过亚专业培训的小儿麻醉医师。尽管存在这些差异，但在这两个系列研究的原始分析中均发现，多次全麻暴露儿童发生ADHD或LD的可能性近乎对照组儿童的两倍，表明了研究结果的可重复性。

另外两项研究由管理数据集中的诊断代码确定诊断ADHD为麻醉相关损伤的表型。Ko等人利用台湾地区儿童样本，将3岁前有无全麻暴露的儿童在年龄和性别上进行匹配，并调整了4个变量（居住地、父母职业、围产期状况和先天性畸形）。单次全麻暴露相关的校正风险比为1.11（95%CI，0.88–1.41）。该分析的主要局限性在于，随访结束时儿童年龄在5岁至10岁之间，无法作出许多远期ADHD病例诊断。事实上，这一人群的累积发病率为3.9%，大大低于台湾同期的人口评估。鉴于来自奥尔姆斯特德县队列的数据显示，麻醉相关的ADHD发病率差异出现在较大年龄段，随访偏移的局限性阻碍了对ADHD差异的发现。Ing等人利用来自德克萨斯州和纽约州的医疗补助数据集，使用基于50个变量的倾向匹配来确定在5岁以下接受4种全麻暴露的常规诊疗之一的未麻醉对照儿童。单次全麻暴露相关的风险比为1.31（95%CI，1.25–1.37）。在随后的同一队列研究分析中,以持续药物治疗ADHD作为研究结果发现，风险比相似（1.37[95%CI，1.30–1.44]）。

因此，每一项现存的分析发现，幼年单次麻醉在以后的生活中发展为ADHD的风险比大于1，但仅Ing等的研究显示预测可信区间排除了1，该研究麻醉暴露儿童中发生ADHD的病例最多（1223例），Ko等人的研究中麻醉暴露儿童ADHD病例数为152，本研究分析中为106例。这些发现要么与需要更大样本来证明统计学差异显著性的小效应相一致，要么与三项分析之间没有一致性关联。事实上，对于配对队列设计，为了使检验效能达到80%（双尾，α=0.05）时发现风险比为1.2，总共需要944个研究对象。假设到19岁时幼年单次全麻暴露患儿中ADHD的发病率约为17%，则在匹配的队列设计中，每组需要约2900名研究对象。

来自奥尔姆斯特德县出生队列的研究是唯一利用学习障碍（LD）作为研究结果的调查，这可能是因为此研究结果需要获取研究对象的教育记录，而这种记录可能很难获得。LD是一个教育标签，在实践中用于为沟通和/或学术技能发展困难、学习障碍的儿童提供额外的教育资源。这项综合分析没有提供任何证据表明单次全麻暴露与任何形式的LD有关。这一发现意味着，现有样本量显示单次麻醉与任何学习障碍相关性很小。

在这些研究中，对情感和行为障碍或表达和语言障碍的个性化教育计划的需求被用作学校对语言和行为能力问题的潜在关注指标。在1976-1982年队列研究中，多次全麻暴露与语言表达障碍学习计划相关，而在1996-2000年队列研究中结果却显示不相关；这两个队列研究均显示多次全麻暴露与情绪和行为障碍无关。当结合学习障碍与单次麻醉缺乏关联的研究结果时，这些发现表明，几乎没有证据表明麻醉暴露与这些领域的改变相关且足以促使学校进行干预。这一发现与之前的研究一致，即麻醉暴露与教师评估的入学准备之间相关性很小或没有关联。

正如在先前的研究中广泛讨论的那样，除了麻醉的因果效应外，麻醉暴露与研究结果之间相关可能存在几种解释。认识到这些局限性，在相对普遍的情况下思考相对普遍的环境暴露的小风险比影响仍然具有指导意义。根据2016年全美儿童健康调查（一项家长调查），美国2-17岁儿童（610万儿童）中有9.4%被诊断为ADHD。根据我们之前的研究，奥尔姆斯特德县11.5%的儿童在3岁前有一次全麻暴露。如果将这一比例外推到美国每年出生大约400万名儿童，大约48万名儿童需要在3岁之前有一次全麻暴露。如果一般人群中ADHD诊断的预期累积发病率为9.4%，则这些儿童中有45000人在无全麻暴露的情况下会发展为ADHD。如果单次全麻暴露后发生ADHD的真实风险比为1.21，预计会有大约9450名儿童发生ADHD（在400万潜在人口中占0.24%）。因此，考虑到此效应大小，单次麻醉使美国ADHD的累积发病率增加约2.5%（0.24/9.4），对人群ADHD发病率的影响很小。因此，即使麻醉对ADHD有很小的因果影响，它对ADHD的人群患病率也几乎没有影响。

综上所述，对出生于明尼苏达州奥尔姆斯特德县儿童的2组队列研究进行的二次分析未发现3岁之前单次全麻暴露与患儿发展为ADHD、LD或者在以后的生活中需要个体化的教育相关。