行为和学习表现与3岁前因诊疗单次全麻暴露之间的关联:来自明尼苏达州奥姆斯特德县的二次数据分析

2021
09/22

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古麻今醉
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随着婴幼儿手术量的激增,全麻暴露对儿童的智力发展的影响得到了广泛关注。两项以明尼苏达州奥姆斯特德县出生儿童为调查人群的回顾性队列研究均发现3岁前多次全麻暴露与注意力缺陷多动障碍(ADHD)和远期学习障碍(LD)的发生率显著增加相关。那么3岁前单次全身麻醉是否与后期注意力缺陷多动障碍(ADHD)的发生率增加有关?梅奥诊所David O. Warner团队在2021年ANESTH ANALG杂志发表的文章Association Between Behavioral and Learning Outcomes and Single Exposures to Procedures Requiring General Anesthesia Before Age 3: Secondary Analysis of Data From Olmsted County, MN通过对数据的进行二次分析,验证三岁前单次全麻暴露与发生ADHD风险增加相关的假设。同时以单次全麻暴露与LD之间相关性以及实施个性化教育计划的必要性作为次要目的加以验证。  
   
目的  

验证三岁前单次全麻暴露是否与发生ADHD风险增加相关。同时以单次麻醉与LD之间相关性以及实施个性化教育计划的必要性作为次要目的加以验证。

方法  

纳入二次分析的研究得到了梅奥诊所和奥姆斯特德医学中心机构审查委员会批准。根据明尼苏达州法规第144.295节,该分析中所有儿童的父母均同意在研究中使用其儿童的医疗记录。作为这一过程的一部分,机构审查委员会放弃了书面知情同意的要求。用于构建出生队列的方法已经在前期研究中做过详细描述,现对其进行总结。两者都纳入了居住在明尼苏达州奥尔姆斯特德县母亲所生的孩子,这些孩子5岁时仍居住在当地学区。对于1976年至1982年出生的孩子,纳入队列者均满足这两项要求。对于1996年至2000年出生的儿童,包括3岁之前未暴露、单次全麻暴露和多次全麻暴露的儿童被纳入队列研究。由于主要研究结果无法得到确定,严重智力残疾的儿童被排除在上述研究以外。

在本报告中,分析仅限于在3岁前未暴露或单次全麻暴露的队列成员。主要研究结果是ADHD,次要研究结果包括LD(阅读、数学和书面语言)和个性化教育计划(言语/语言和情感/行为)的必要性。这些结果的诊断标准已经在先前的研究中描述过。对于每一种结果,从出生到取得研究结果期间,儿童均被认为具有风险。在儿童成长到19岁或19岁之前移民离开奥尔姆斯特德县的最后一次随访日进行审查。为了解释潜在的混杂变量,使用了逆概率加权法(IPTW)。以3岁之前的全麻暴露为因变量,采用logistic回归分析,使用每个研究队列分别获得的倾向得分计算治疗权重。用于计算倾向得分的协变量包括父母的年龄、受教育程度,婚姻状况、估计胎龄、出生体重、出生日期和聚集诊断组(ADG,一种量化整体健康状况的方法)。在1996-2000年研究队列的倾向性模型中,外貌、脉搏、表情、活动、1分钟和5分钟时的呼吸评分(APGAR)以及HOUSES指数(社会经济状况的一种衡量指标)被作为协变量纳入。

对于每个研究队列,使用Kaplan-Meier法获得18岁时各结果累积发生率的加权估值。为了比较3岁之前未暴露和单次全麻暴露患儿的各结果的发生率,采用加权比例风险模型。在所有病例中,3岁之前的麻醉暴露(未暴露与单次暴露)是解释变量,研究队列(1976-1982年和1996-2000年)是分层变量。按暴露相互作用项划分的分层用于评估麻醉暴露的效果在队列之间是否存在差异。为了协调包括倾向评分的一些变量计算中的数据缺失,倾向评分计算和IPTW分析使用20个插补数据集进行多重插补。在所有病例中,双尾P<0.05被认为差异具有统计学意义。

结果

这项分析纳入了5339名3岁前无全麻暴露的儿童(4876名1976年至1982年间出生,463名1996年至2000年间出生),以及1054名3岁前单次全麻暴露的儿童(481名1976年至1982年间出生,573名1996年至2000年间出生)。逆概率加权法处理(IPTW)后,未暴露和单次全麻暴露儿童的大多数特征匹配良好,他们的出生和父母特征的标准差<0.1(表1)。加权后,一些ADG类别的剩余标准差>0.1(表2)。
在1976-1982年的队列研究中,18岁时未暴露儿童ADHD的累积频率(95%CI)为7.3%(95%CI,6.5-8.1),单次全麻暴露儿童的累积频率为8.1%(95%CI,5.3-12.4)。在1976-1982年的队列研究中,18岁时未暴露儿童ADHD的累积频率为13.0%(95%CI,10.1-16.8),单次全麻暴露儿童ADHD的累积频率为17.6%(95%CI,14.0-21.9)。在IPTW加权分析中,单次暴露与ADHD发生率的增加没有显著相关性(HR,1.21;95%CI,0.91-1.60;P=0.18)(表3)。
在1996-2000年的队列研究中,未暴露儿童18岁时任何学习障碍的累积频率(95%CI)为20.0%(95%CI,18.8-21.3),单次全麻暴露儿童为18.6%(95%CI,14.2-24.2)。在1996-2000年队列研究中,18岁时未暴露儿童任何学习障碍的累积频率(95%CI)为14.3%(95%CI,10.1-19.9),单次全麻暴露儿童为13.8%(95%CI,10.7-17.6)。在IPTW加权分析中,单次全麻暴露也与任何学习障碍的发生率增加无关(HR,0.98;95%CI,0.78-1.23;P=0.87),或与任何LD单项发生率增加无关(表3)
1976-1982年和1996-2000年队列中,未接受麻醉的儿童需要接受任何个人教育计划的累积频率分别为8.1%(7.3-9.0)和14.5%(11.4-18.3);对于3岁之前单次全麻暴露的患儿,18岁时的累积频率分别为8.0%(5.2–12.2)和10.3%(7.8–13.7)。根据IPTW加权比例风险回归分析结果发现,单次麻醉与儿童中需要接受语言表达或情绪和行为障碍的个性化教育计划的发生频率变化无关(表3)。
对于所有结果,校正模型中队列组风险比无显著差异(即队列组间麻醉暴露的相关性无明显差异)(表3)。  
讨论

此二次分析结合两项研究的数据,对不同的出生队列进行检查,发现3岁之前单次全麻暴露与患儿发生注意力缺陷多动障碍(ADHD)和远期学习障碍(LD)或以后需要个性化教育计划的风险无显著相关性。

明确包括注意力缺陷多动障碍(ADHD)和远期学习障碍(LD)在内的与麻醉暴露相关的表现的优势和局限性在前期研究中已进行充分讨论和回顾。我们在此注意到在麻醉神经毒性研究中,在这个二次分析中所使用的两个时间段的研究的诊断标准,医疗和学校记录信息均一致。这两项研究之间的差异也被明确指出。首先,如方法部分所述,研究中未暴露对照组的特征不同,在第一个队列研究中有更多的未暴露组儿童可供分析。第二,用于校正父母和子女特征差异的分析方法在原始分析中有所不同。第三,如前所述,在这些研究中ADHD(随时间增加)和LD(随时间减少)发病率的总体长期趋势得以体现。最后,1985年后麻醉实践取得下列进展,具体包括停止使用氟烷,采用脉搏血氧饱和度测定法和容量描记法作为标准监测参数,以及在梅奥诊所增加使用受过亚专业培训的小儿麻醉医师。尽管存在这些差异,但在这两个系列研究的原始分析中均发现,多次全麻暴露儿童发生ADHD或LD的可能性近乎对照组儿童的两倍,表明了研究结果的可重复性。

另外两项研究由管理数据集中的诊断代码确定诊断ADHD为麻醉相关损伤的表型。Ko等人利用台湾地区儿童样本,将3岁前有无全麻暴露的儿童在年龄和性别上进行匹配,并调整了4个变量(居住地、父母职业、围产期状况和先天性畸形)。单次全麻暴露相关的校正风险比为1.11(95%CI,0.88–1.41)。该分析的主要局限性在于,随访结束时儿童年龄在5岁至10岁之间,无法作出许多远期ADHD病例诊断。事实上,这一人群的累积发病率为3.9%,大大低于台湾同期的人口评估。鉴于来自奥尔姆斯特德县队列的数据显示,麻醉相关的ADHD发病率差异出现在较大年龄段,随访偏移的局限性阻碍了对ADHD差异的发现。Ing等人利用来自德克萨斯州和纽约州的医疗补助数据集,使用基于50个变量的倾向匹配来确定在5岁以下接受4种全麻暴露的常规诊疗之一的未麻醉对照儿童。单次全麻暴露相关的风险比为1.31(95%CI,1.25–1.37)。在随后的同一队列研究分析中,以持续药物治疗ADHD作为研究结果发现,风险比相似(1.37[95%CI,1.30–1.44])。

因此,每一项现存的分析发现,幼年单次麻醉在以后的生活中发展为ADHD的风险比大于1,但仅Ing等的研究显示预测可信区间排除了1,该研究麻醉暴露儿童中发生ADHD的病例最多(1223例),Ko等人的研究中麻醉暴露儿童ADHD病例数为152,本研究分析中为106例。这些发现要么与需要更大样本来证明统计学差异显著性的小效应相一致,要么与三项分析之间没有一致性关联。事实上,对于配对队列设计,为了使检验效能达到80%(双尾,α=0.05)时发现风险比为1.2,总共需要944个研究对象。假设到19岁时幼年单次全麻暴露患儿中ADHD的发病率约为17%,则在匹配的队列设计中,每组需要约2900名研究对象。

来自奥尔姆斯特德县出生队列的研究是唯一利用学习障碍(LD)作为研究结果的调查,这可能是因为此研究结果需要获取研究对象的教育记录,而这种记录可能很难获得。LD是一个教育标签,在实践中用于为沟通和/或学术技能发展困难、学习障碍的儿童提供额外的教育资源。这项综合分析没有提供任何证据表明单次全麻暴露与任何形式的LD有关。这一发现意味着,现有样本量显示单次麻醉与任何学习障碍相关性很小。

在这些研究中,对情感和行为障碍或表达和语言障碍的个性化教育计划的需求被用作学校对语言和行为能力问题的潜在关注指标。在1976-1982年队列研究中,多次全麻暴露与语言表达障碍学习计划相关,而在1996-2000年队列研究中结果却显示不相关;这两个队列研究均显示多次全麻暴露与情绪和行为障碍无关。当结合学习障碍与单次麻醉缺乏关联的研究结果时,这些发现表明,几乎没有证据表明麻醉暴露与这些领域的改变相关且足以促使学校进行干预。这一发现与之前的研究一致,即麻醉暴露与教师评估的入学准备之间相关性很小或没有关联。

正如在先前的研究中广泛讨论的那样,除了麻醉的因果效应外,麻醉暴露与研究结果之间相关可能存在几种解释。认识到这些局限性,在相对普遍的情况下思考相对普遍的环境暴露的小风险比影响仍然具有指导意义。根据2016年全美儿童健康调查(一项家长调查),美国2-17岁儿童(610万儿童)中有9.4%被诊断为ADHD。根据我们之前的研究,奥尔姆斯特德县11.5%的儿童在3岁前有一次全麻暴露。如果将这一比例外推到美国每年出生大约400万名儿童,大约48万名儿童需要在3岁之前有一次全麻暴露。如果一般人群中ADHD诊断的预期累积发病率为9.4%,则这些儿童中有45000人在无全麻暴露的情况下会发展为ADHD。如果单次全麻暴露后发生ADHD的真实风险比为1.21,预计会有大约9450名儿童发生ADHD(在400万潜在人口中占0.24%)。因此,考虑到此效应大小,单次麻醉使美国ADHD的累积发病率增加约2.5%(0.24/9.4),对人群ADHD发病率的影响很小。因此,即使麻醉对ADHD有很小的因果影响,它对ADHD的人群患病率也几乎没有影响。

综上所述,对出生于明尼苏达州奥尔姆斯特德县儿童的2组队列研究进行的二次分析未发现3岁之前单次全麻暴露与患儿发展为ADHD、LD或者在以后的生活中需要个体化的教育相关。

头头是道的点评

全身麻醉对婴幼儿神经系统发育的影响是学术界关注已久且尚未得到完美解答的问题。2016年美国食品药品监督管理局发出黑框警告:对于小于3岁婴幼儿接受大于3小时的多次麻醉,可能影响他们的神经发育,一时引发激烈讨论,主要的争议点聚焦在动物实验数据是否可以推演到人,以及麻醉对婴幼儿脑发育影响的临床证据是否充足上。相对于长时间多次全麻暴露,实际临床工作中婴幼儿诊疗所需单次全麻暴露发生率更高,而麻醉暴露对远期神经功能影响,尤其是学龄期儿童和青少年的学习能力及注意力的影响,对患儿的人生轨迹意义更为深远。为此,梅奥诊所将1976-1982年和1996-2000年两项队列研究数据进行二次分析,旨在评估婴幼儿单次全麻暴露对于其学习和注意力的影响,并考察单次全麻暴露婴幼儿学龄期实施个性化教育计划的必要性。研究结果发现,3岁之前单次全麻暴露与患儿发生注意力缺陷多动障碍(ADHD)和远期学习障碍(LD)或以后需要个性化教育计划的风险无显著相关性。然而,本二次分析基于2个时期的回顾性队列研究数据,研究数据基于管理数据。另一方面,本研究的结局指标为学习障碍和注意力障碍情况,其本身并非评判神经发育缺陷的金标准,且学习障碍和注意力障碍相关数据源自于学校记录或医疗记录回顾性收集,两个时期的诊断标准显然并不统一,因此一定程度上影响了本研究的结论强度,未来仍需要开展前瞻性随机对照研究加以验证解答。

编译:魏嘉楠

审校、点评:胡蓉


原始文献:

Warner D O ,  Hu D ,  Za Cc Ariello M J , et al. Association Between Behavioral and Learning Outcomes and Single Exposures to Procedures Requiring General Anesthesia Before Age 3: Secondary Analysis of Data From Olmsted County, MN[J]. Anesthesia & Analgesia, 2021 Jul 1;133(1):160-167

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关键词:
奥姆斯特德县,明尼苏达州,ADHD,全麻,数据,障碍,研究,CI,LD

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