【康复路86号】第三期视频 | 霍奇金淋巴瘤的治疗进展

本期《康复路86号》，洪飞作为霍奇金淋巴瘤康复患者，邀请到了曾经为他治疗的复旦大学肿瘤医院肿瘤内科曹军宁主任医师，以自己的治疗经历与曹主任一起聊聊霍奇金淋巴瘤这些年的治疗进展，为病友们普及知识，分享治疗经验。满满的干货奉上，快来围观学习吧~！

本期嘉宾

内容摘要

洪飞：

感谢各位病友今天来收看我们新一期的康复路86号，这期节目我特别激动，因为特别荣幸地请到了我的主治医生，也是来自复旦大学肿瘤医院肿瘤内科的曹军宁主任医师，欢迎曹主任！

我是曹主任的患者。大部分的情况下，我们一直在聊非霍奇金很多亚型的问题，但霍奇金聊得特别少，今天专门针对霍奇金淋巴瘤给我们病友去做一下普及。

我先跟病友简单介绍一下自己，我是2010年5月份确诊霍奇金淋巴瘤，在复旦肿瘤医院曹主任这里进行治疗。当时是累及了双颈部以及左边锁骨一点点，做了4个疗程的ABVD化疗以后有一点残余，PET-CT代谢值只有3.7左右。与主任讨论之后结束化疗，转做了7天放疗，剂量30Gry。治疗结果非常成功，现已康复11年。

主任请您给我们讲讲早期霍奇金淋巴瘤，现在跟十年前有什么变化吗？

曹主任：

早期霍奇金，确切的讲是局限期的，就是一期二期的病人，没有预后不良因素的患者预后是非常好的。非常多的人通过治疗是可以治愈的。因此近几年的研究都是想在不损失疗效不损失生存期的情况下，越来越多的减低治疗的强度，因为我们这些长期生存的患者如果治疗过度的话，将来可能会有第二原发肿瘤或者是心脏的一些不良反应事件，我们想避免这方面的情况。

德国的霍奇金淋巴瘤研究组织的随机试验研究得出结论，预后非常良好的病人的化疗可以减少到两个周期的ABVD然后加上放疗，放疗的剂量也比十年前要更低。在中国的指南当中是2-4个周期的ABVD后面跟随放疗。在早期预后良好的霍奇金，有一项研究叫HD16，想把PET-CT阴性的病人两个周期以后的放疗去除了，但实际上的PFS就是无进展生存率是有损失的。所以最近的研究显示对早期病人还是应该要保留放疗。

而早期霍奇金需不需要做6个周期化疗,可以通过中期的PET-CT评估来决定。如果确实是预后很良好的而且中期PET-CT又能够达到很好缓解的话，有一部分病人是不需要的。初次诊断的时候，我们要把危险因素评估好，制定治疗策略，中间如果出现变故我们就调整方案，如果能够达到预期疗效的就按照计划做。

曹主任：

我不是放疗的专家，我就跟据自己所了解或者掌握的知识来看谈谈放疗本身的不良反应以及我们所担心的远期不良反应。因为霍奇金很多患者会有纵膈大包块，因此照射野是纵膈时可能会不可难免地会照到心脏。对一些年轻的女性来说，纵膈照射的时候会照到一部分乳腺组织，如果照射剂量比较高的话，将来十年20年以后，远期的毒性是存在的，但是这些长期随访的数据都是根据以往的老的放疗技术得出的。老的放射野很大而且剂量很高，没有当今这么好的放射条件，现在有计算机辅助的摄影会更精准，对正常组织的保护更好。另外放射野缩小了，只累积化疗前有病灶的部位，就减少了对正常组织的损伤。

如果确定放射对患者是有益的，请患者不要对于放射技术本身过于恐惧。当然还是建议要找专家来治，定尺寸的拿捏，放射野的设计，照多少剂量等等。放射科医生也是要不断学习，把控好疗效以及不良反应之间的关系，如果能够做到这一点，放射还是可以适当采用的。

晚期霍奇金淋巴瘤的治疗进展

曹主任：

有些患者在初次诊断的时候，横隔上下都有病灶，临床分期就会分到III期或者IV期，这种病人我们有时候会叫晚期。但是我个人会用另外一个词：广泛期。这样的病人是有一些危险因素评估的。

一线如果是用常规的ABVD来进行治疗，有些病人可能不能够达到非常理想的效果。德国做了很多的研究，beacopp方案是德国的专家非常坚持用的，但是中国的患者对这个方案的毒性的耐受不太好，有些药在中国也不容易买到，所以要用beacopp的话还有一些现实的困难。

目前我们通常是用中期的PET-CT来评估并决定后续治疗方案。有些病人两周期ABVD治疗以后，PET-CT已经阴性了，这时继续用ABVD应该还是能够达到一个很好的缓解。如果中期的PET-CT是还有病灶是阳性的，如果继续用ABVD治疗，将来复发的概率是比较高的，在这个时间点改beacopp治疗，有可能是一个比较适当的时机，国际上也推行这样一个做法。

现实的问题是我们现在beacopp的药不是很全，另外病人和医生都比较担心增强剂量的beacopp带来的骨髓毒性。

另外，ABVD里面的博莱霉素，大家对它对肺的毒性是有顾虑的。有一项研究显示，如果 PET-CT评估已经阴性了，后续治疗可以把博莱霉素拿掉，只打AVD，目前大概的研究状况是这样的。

新药PD-1单抗和BV的一线使用

曹主任：

除了beacopp之外，目前霍奇金淋巴瘤的一线治疗中还有两个非常重要的新药，一个是PD-1单抗，另一个是维布妥希单抗（BV）。

ECHELON-1研究将BV加上AVD的组合，与传统的ABVD进行了对比。其结果是BV加上AVD的方案在无进展生存上优于ABVD方案，可以减少大概30%左右的进展或者是死亡的风险。当然这个治疗费用目前还是比较昂贵的，如果我自己的病人是一个四期病人的话，我会把这个数据告诉患者，让他自己权衡要不要接受这样一个新的方案，我们也有病人尝试着使用，目前看起来疗效也是不错的。还有一种就是PD-1单抗，也显示在霍奇金淋巴瘤的治疗上是有效的。

那么在三四期病人的治疗中，到底是要PD-1单抗加AVD还是BV加AVD呢？目前国外正在开展这样一个头对头的研究，来比较到底这两个方案哪个更好，目前还没有数据。目前我们在有限的循证医学证据的前提下，要根据自己的情况来选择，因为新药总是要慢慢用更多的研究来证实，如果能够验证好的结果，将来有望是成为一个替代目前治疗指南的一个标准。

曹主任：

当然有机会。我从医30多年，有不少的病人都治愈了，或是长期在我这里随访。即使他一线没有得到 CR，或者是后续有复发，挽救化疗加自体移植也可以再挽救大约50%的病人。所以大家还是要有信心的。

复发难治阶段，PD-1单抗和BV如何选择？

洪飞：

国外BV获批后在中国很多年都没进来，前两年才刚得到中国获批，然后一下子发现咱们又有很多新药可以帮病人缓解了，特别开心。像PD-1单抗，最早是2017年，O药K药在国内非常火，但我们淋巴瘤就没有适应症。

我们也跟一些企业去合作，推动他们在中国做霍奇金淋巴瘤适应症。在2017年消息一传出去，来了好多复发难治的病人，都是因为治不起，他们用不起进口PD-1，那会儿（礼来）信达的PD-1，百济等一些公司的PD-1都开展霍奇金试验，后来就快速在中国获批上市。

那会儿我帮很多病友参加了临床研究，一些病人是疼得躺着进去的，用完了一两个疗程就“跑”着出来了。我特别开心，觉得即使是复发难治的霍奇金晚期患者也有希望了。

现在维布妥昔单抗和PD-1单抗都已经在国内获批治疗复发难治霍奇金了，这两个药病人该怎么选呢？

曹军宁：

在国外是BV先获批的，所以国外做PD-1单抗的病人，有些已经做过BV了，再进展后做的PD-1单抗。在这两个药都问世之前，移植失败的病人，其实是没有什么药的，因为移植前面的挽救化疗都用过了，再回到化疗的老路，没有什么疗效，出路也很少。有这两个药以后就给很多的患者带来了更多希望。

BV进中国比较晚，反而是PD-1单抗，特别是我们国产的PD-1单抗，给中国的患者带来了很好的治疗机会。

进口的两个PD-1单抗都没有注册霍奇金淋巴瘤的适应症，而国内的厂家包括信迪利单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗，他们都是以霍奇金淋巴瘤作为注册的。最开始研究的肯定是常规治疗失败，移植也失败了，然后进入临床试验，由于中国患者做移植的比例相对没有国外那么高，所以我们的临床研究里面也允许没有做过移植的病人入到这个临床试验里去。

单药的疗效是非常好的。有些病人取得很神奇的治疗效果，治疗以后缓解时间也是比较长的，后续还有一些维持的治疗。我有早年参加临床试验的病人一直用了三年，因为一直可以赠药，就用了三年，有些病人的安全性比较良好，缓解的时间也比较长，所以给我们中国的霍奇金淋巴瘤患者带来了很好的一个治疗希望。特别是价格方面，国产的药也更加亲民，大家都可及，所以对后线的病人，移植失败的或者是身体条件不适合做移植的病人，如果选择单药治疗，这几种都是注册适应症的，都可以选择。

现在还有一些把新药往更前线推的研究，针对复发的病人，在复发发挽救的治疗当中就把这个新药加在里面。有病人来咨询我，说“看到化疗特别害怕，现在复发了要做移植，移植前的药我能不能不打化疗？”我说国外确实也有研究，就是用新药的组合，避免了化疗也能够达到很好的缓解，后续再去衔接一个自体移植。有些年轻患者也有这个需求，所以新药目前在各线当中用的越来越多。特别是国产的PD-1单抗，价格也具有很好的优势，使得我们中国的患者能够负担它的费用。

PD-1单抗和BV的头对头对比

曹主任：

K药帕博利珠单抗和BV曾做过一个头对头的比对， K药是胜出的，它的总的缓解率ORR也是更高一些，百分之六十几对百分之五十几，无进展生存期PFS上面也更好一些。

头对头的复发难治的单药比对，目前有一个研究，是K药帕博利珠单抗和BV进行一个头对头的比对， K药是胜出的，它的总缓解率ORR也是更高一些，无进展生存期PFS也更好一些。是 PD-1单抗更优的。各方面因素放在一起综合考量之下，如果病人选择或者医生认为患者先用PD-1单抗是有理由的，我个人觉得也是可以的。

除了疗效，不良反应对于方案选择也很重要。这两个药的作用机制、药本身的性质都是完全不一样的，所以不良反应也不一样。维布妥昔单抗是一个抗体药物偶联物，它有神经毒性，如果对患者来说神经毒性是不希望发生的，就不要首选这个药。而PD-1单抗是免疫治疗，它所特有的不良反应就是自身免疫性的疾病。所以病人如果伴有一个基础的自身免疫性疾病，也不会首选PD-1单抗。

PET-CT在霍奇金淋巴瘤中的使用

PET-CT在霍奇金淋巴瘤的诊断和治疗中尤其重要，因为霍奇金淋巴瘤是FDG高摄取的，所以只要有病灶的话，多半都会显示出来。

PET-CT的作用有三个方面：

第一个方面是更完善的一个临床分期，我们不做PET-CT也可以做增强CT和磁共振，但是往往有一些小的隐匿的病灶就没有被发现，所以分期的准确性 PET-CT做了以后就可能更好一些，分期准确也会指导我们的治疗的方针。所以做PET-CT，我们称为是基线，刚刚开始需要明确诊断的时候，我们建议做一个PET-CT。

其次就是疗效的判断，我们用5分法来判断疗效，是不是已经达到了完全缓解，有没有达到预期的目的，所以在整个治疗结束的时候我会让病人做一个。

第三方面就是用中期的PET-CT的结果来指导后续的治疗。比如说对于三四期的病人，在没有很好的新药的情况下，用ABVD是不是能够达到很好的缓解，后续要不要改变治疗的方针。这个时候做一个中期的PET-CT，如果中期PET-CT已经是阴性了，已经是缓解的很好，ABVD继续用，我们是比较放心的。如果是中期PET-CT是没有达到缓解的，这种情况下后续是不是要改变治疗的方针策略。

基本上在这三个时间点，我们都会用到PET-CT。

在我们判断这个病人是不是有肿瘤的残留的时候，我也特别要提一点假阳性的情况。PET-CT是18FDG的摄取，在炎症的状态下也是高摄取的，不单单是淋巴瘤的会摄取，我们就要避免炎症的假阳性导致过度的治疗。

通常在所有的治疗结束的时候，只要等得起时间，我们都建议4-6周以后再做PET-CT，避免在治疗过程当中造成的一些炎性的反应，导致 PET-CT的假阳性。6周有时候患者等不起，他说我都不知道有没有缓解，等6周就很心焦，但是至少等4周，经过实践假阳性的情况还是蛮少的。

曹主任：

对于霍奇金淋巴瘤来说，早年只认为1分、2分是真正的缓解，这个缓解叫完全的代谢缓解，我们叫CMR,完全的代谢缓解。后来发现3分的病人，其实预后也是非常好的，应该也是缓解，所以后面修订了以后就1分、2分、3分都作为缓解，我们也认为是CMR完全的代谢缓解。

在一个特殊的情况下，比如说要减低剂量强度的研究当中，这个阴性必须是1分、2分，因为假设你本来要做4个周期或者是6个周期化疗的，因为PET-CT阴性了就把后面的化疗都省略了，这个时候它的阴性是非常严格的，就是1分、2分。如果不是减低剂量强度的研究里面的阴性， 1分、2分、3分我们都认为是 CMR，完全的代谢缓解。

曹主任：

总的原则来说，如果是二线挽救就是第一次复发的，挽救方案无论是用化疗还是用没有化疗的这种免疫或者是靶向药，达到缓解以后，有条件身体情况也允许的话，去接受自体移植，目前是推荐的，是一个标准方案。将来移植是不是可以被完全替代，还需要更多的数据。目前作为治疗的规范或者指南来说，在二线挽救当中自体移植还是占有重要的地位。

曹主任：

我的病人用PD-1单抗进行维持治疗最长的是三年，三年后就陆陆续续的都停了，这个是因为之前参加临床试验，持续供药的这种情况，不考虑费用只考虑疗效和安全性，也是达到完全缓解的病人，持续用了三年，到后期都出现了不良反应，有一些免疫性的肝炎、皮炎等等，不同的不良反应也导致这些病人后来终止治疗了。

维持治疗到底要几年？我们其实也没有答案，还需要更多的数据。

曹主任：

我刚刚提到维布妥昔单抗是有神经毒性的，在一些研究当中它可能也就打十几次，后面慢慢神经毒性就开始表现出来，所以它不可能长期的用下去，不良反应也是限制它长期使用的一个问题，所以它的维持治疗也是一个有限的维持治疗。

曹主任：

霍奇金淋巴瘤发病主要是年轻的患者多，也有一少部分老年人。年轻的患者，有些是学生，有些是刚刚踏上工作的岗位，思想负担可能也比较重。

我们现在治疗的疗效，特别是早期的患者，是有望治愈的，晚期的患者我们也有很多治疗的手段，包括新药不断的出现，整个医药界都在努力，我们的患者也在努力，临床试验都是患者参与了才能够得到结果来推动整个新药的发展。

霍奇金淋巴瘤也有CD30的CAR-T正在做研究，还有其他的新药，将来越来越多的新药能够问世，有很多的病人是可以治愈的。所以大家得了病以后不要灰心，要做好疾病的评估，然后根据自己的情况跟医生一起协商，接受一个规范的治疗，获得最佳的疗效。

嘉宾寄语

洪飞：

特别感谢今天曹主任接受我们的采访。我是曹主任治愈的，我特别感谢她给了我第二次的生命，也给了我一个新的事业，专门为淋巴瘤患者去做一些事情，我觉得这都是缘分。可能也要感谢一下淋巴瘤。

希望以后的淋巴瘤患者有更多的新药,能够不用再做化疗了。现在PD-1和BV真的是给病人很好的生活质量了，不需要再去受这些苦，但能够长期缓解才是对病人一个最好的结果。

特别感谢曹主任，希望下一个十年，我们再来回顾一下淋巴瘤的进展，可能会有更大的进步！

曹主任：

确实是这样，在过去的十年当中，淋巴瘤方面的进展是非常多的，在霍奇金当中我们也是看到了很好的一个进展。也感谢洪飞，创办了淋巴瘤之家，十年的历程也是很不容易的，并且是能够坚持，我觉得很难可贵。

各种的平台也很多，能够坚持十年并不多，并且现在你发挥的作用对于患者来说，是除了我们医生之外的一个很好的补充。你在这个方面做了很多的工作，淋巴瘤知识的普及，对患者的一些指导等等是非常非常好的。也感谢你这十年当中的努力和付出！