创新药研发另类思路，开创紫杉烷类药物新高度

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紫杉烷类药物，包括紫杉醇（Paclitaxel）、多西他赛（docetaxel）、卡巴它赛（cabazitaxel）等，是癌症治疗的常用药物，在多种肿瘤治疗中作为一线、二线用药，紫杉醇在2018年销量超过23亿美元，赛诺菲开发的半合成紫杉烷类小分子化合物——卡巴它赛（商品名Jevtana）2020年全球销量为5.36亿美元。

然而，如无适宜的给药载体，紫杉烷类药物有溶解性差、不良反应多、需要使用类固醇类药物或粒细胞集落刺激因子(G-CSF)进行预处理、已过专利期等缺陷。

针对这一情况，Starpharma开发了紫杉烷类药物树状大分子——DEP®技术。

DEP®技术树状聚体

DEP®技术树状聚体包含核单元、

构建单元（赖氨酸残基或其类似物）、

以酰胺键链接形成树状聚体大分子，可链接紫衫烷类等抗癌药，

卡巴它赛连接图示

同时可连接平均分子量1750至2500道尔顿的甲氧基封端的PEG基团，

最终形成DEP®技术树状聚体（卡巴它赛）：

改善疗效和副作用、延长专利期

Starpharma开发的DEP®卡巴它赛、DEP®多西他赛和DEP®伊立替康（Irinotecan）等DEP®产品均已进入2期临床阶段，以DEP® cabazitaxel(卡巴它赛）为例。

DEP® cabazitaxel水溶性好，不含聚山梨酯-80，临床给药无需使用类固醇类药物或粒细胞集落刺激因子(G-CSF)进行预处理，可降低cabazitaxel严重骨髓毒性风险。

在临床前试验显示，DEP® cabazitaxel肿瘤抑制效果显著优于Jevtana。

此外，Jevtana在临床应用中有骨髓毒性、严重中性粒细胞减少症、血小板减少症和严重贫血等副作用，DEP® cabazitaxel在临床试验中不仅可降低毒副作用还显著提升治疗效果。

9月15日，树状大分子DEP® cabazitaxel专利在美国获得授权，专利期限至2039年。

ADC中展现更广阔前景

与现有ADC（抗体偶联药物）相比，Starpharma的DEP®ADC提供了许多好处，可以克服现有ADC方法目前面临的许多问题，包括：更大的同质性、药物结合物的位点特异性附着、高亲和力、有效载荷水平明显高于传统ADC、克服有效载荷的溶解性和聚集性问题。

DEP®技术其应用在ADC中的具体优势如下：

1.灵活使用广泛的靶向分子，包括全抗体、抗体片段、非抗体靶向基团（如小分子）。

2.易于扩展-精确制造的聚赖氨酸树状大分子附带药物/有效载荷。

3.可以修改树状大分子的大小，以实现每个树状大分子共轭物的可变有效载荷数（4,8,16,32…）。

4.树状大分子允许树状大分子定点附着到靶向基团。

5.树状大分子适用于交付范围广泛的有效载荷——将DEP®ADC的应用扩展到癌症之外。

6.树状大分子允许使用各种各样的药物连接剂-定制以满足所需的药物释放要求。

7.树状大分子可以显著增加溶解度和配方效益。

DEP®技术让ADC设计更轻松：

人卵巢癌细胞（SKOV-3）NOD/SCID(非肥胖糖尿病/重症联合免疫缺陷)小鼠模型试验中，HER-2靶向DEP®偶联药物（HER-2 Targeted DEP®）相对Kadcyla（曲妥珠单抗-美坦新偶联物，2020年全球销量17.45亿瑞郎，约19亿美元，是当前全球销量最高的ADC药物）和Herceptin（曲妥珠单抗，2020年全球销量37.32亿瑞郎，约41亿美元，同比上年降低34%）显著减小肿瘤体积。

HER-2靶向DEP®偶联药物治疗小鼠50天存活率为100%，Kadcyla（曲妥珠单抗-美坦新偶联物）仅为50%，而Herceptin表现更差。

2021年2月12日，Starpharma与默沙东达成协议，默沙东将开展融合DEP®技术的ADC产品的临床前评估工作。

综上，DEP®技术可改善紫杉烷类等抗癌药溶解性差、不良反应多、需要使用使用类固醇类药物或粒细胞集落刺激因子(G-CSF)进行预处理、已过专利期等缺陷，同时将ADC的设计难度极大降低，其另类思路，将开创紫杉烷类药物新高度。

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