高分荟萃分析：HBeAg阴性慢乙肝患者核苷停药的复发率高

编者按：我国接受核苷（NA）治疗的慢乙肝患者群体众多，随着对抗病毒治疗疗效的进一步需求，许多患者都期望能安全停药。然而NA治疗的慢乙肝患者HBsAg清除率低且复发风险高，虽然有部分研究发现HBeAg阴性慢乙肝患者核苷停药后的HBsAg清除率较高，但都伴随了较高的复发风险，且大多来自白种人的研究。肝霖君曾系统分析慢乙肝患者NA治疗停药后复发风险及结局问题（相关链接一，相关链接二）。

最新发表的一项系统的荟萃分析结果再次证实：接受NA治疗的HBeAg阴性慢乙肝患者停药后的病毒学复发率和临床复发率均较高。亚洲患者ETV/TDF停药后的HBsAg清除率仍然很低，显著低于白种人。

研究方法

搜索Medline（OVID）、Embase（OVID）和Cochrane数据库，系统地回顾性入组1990年1月1日至2020年4月23日发表的HBeAg阴性慢乙肝患者NA停药的相关研究。满足中位随访时间 ≥ 12个月，且开始NA治疗时是HBeAg阴性。

病毒学复发（VR）定义为：HBV DNA＞2000 IU/mL；HBV DNA ＞ 60 IU/mL或HBV DNA ＞ 200 IU/mL 。临床复发（CR）定义为在VR的标准上加上ALT升高 ＞ 1 × ULN或ALT ＞ 2 × ULN。

分别对6个月和12个月病毒学复发（VR）、6个月和12个月临床复发（CR）和HBsAg清除的累积发生率进行荟萃分析。

患者特征

最终纳入37项符合标准的研究进行荟萃分析。其中，15项研究只包括HBeAg阴性患者，22项包括HBeAg阴性和阳性的队列，可以提取开始NA治疗时HBeAg阴性的患者数据。研究包括30项东亚研究，7项欧洲或北美研究。共有4049例HBeAg阴性患者，基线中位年龄32-63岁，治疗前血清中位ALT水平65-591 IU/mL。

研究结果

HBeAg阴性慢乙肝患者核苷停药后的病毒学复发率和临床复发率高

ETV/TDF停药患者，6个月病毒学复发（VR）、临床复发（CR）累积发生率分别为44%和17%，12个月VR、CR累积发生率分别为63%和35%。使用老一代的NA停药患者，6个月VR、CR累积发生率分别为39%和17%，12个月VR、CR累积发生率分别为55%和34%。两种情况下观察到的复发率相似。

研究分析了复发率定义、种族、研究参与者的中位年龄、使用的停药标准、发表年份、NA类型、NA停药前治疗持续时间和病毒学抑制的时间以及再治疗规则对复发率的影响。在ETV/TDF停药的研究中，发现TDF停药的患者在6个月时的CR率高于ETV停药的患者（29% vs. 13%，p = 0.001）。年龄较大与6个月时VR率显著相关（p < 0.001）。年龄较大与6个月或12个月时的较高CR率无关。种族与6个月或12个月时的VR率无关，不同种族12个月时的CR率没有差异。

ETV/TDF停药研究

亚洲患者NA停药后的HBsAg清除率仍然很低，显著低于白种人

根据随访时间，将研究分为三组：1-2年、2-3年和 > 4年。对于ETV/TDF 停药的研究，在1-2年和2-3年的累积HBsAg清除率分别为4% (0%-9%) 和4% (0%-14%)，没有研究随访4年。在老一代NA停药的研究中，累积HBsAg清除率分别为8% (6%-12%)、5% (4%-7%) 和27% (19%-35%)。

通过比较白种人和亚洲人群的NA停药研究中累积的HBsAg清除率发现，白种人患者停止ETV/TDF治疗的累积的HBsAg清除率显著高于亚洲人群 (20% vs. 2%，p < 0.001)。

不同种族HBeAg阴性慢乙肝患者ETV/TDF停药后HBsAg清除率的森林图

肝霖君有话说

本高分荟萃分析再次证实了HBeAg阴性慢乙肝患者NA停药后复发率高的结论，且也同时证实了我们之前讨论的问题，虽然有部分研究表明HBeAg阴性慢乙肝患者NA停药后HBsAg清除率较高，但确实大多来自于白种人研究，亚洲人的ETV/TDF停药后的HBsAg清除率仅为2%。因此，很多专家并不建议NA治疗后停药，认为应该长期服用。但NA停药的诉求仍然强烈，因此也成为了慢乙肝研究的热点问题。

当前来看，HBsAg清除依然是慢乙肝患者最为理想的治疗目标，且以往研究证实HBsAg清除后持久性佳，复发风险低（相关链接）。因此NA治疗的慢乙肝患者获得HBsAg清除可能是最安全的停药策略。

参考文献：

Hall SAL, Vogrin S, Wawryk O, et al. Discontinuation of nucleot(s)ide analogue therapy in HBeAg-negative chronic hepatitis B: a meta-analysis[J]. Gut, 2021.