综述 | Genome Medicine:肠道微生物群和微生物代谢物在癌症免疫检查点阻断免疫治疗中的作用

2021
09/17

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微生态
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编译:微科盟花城,编辑:微科盟汤貝、江舜尧。

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导读    
免疫检查点抑制剂(ICIs)是一种能阻断免疫抑制途径的单克隆抗体,ICIs能增强T细胞介导的抗肿瘤免疫反应,从而提高癌症患者的总体生存率。现已发现,肠道微生物群可通过宿主免疫系统调节对ICIs的反应,抗生素的使用可导致ICIs疗效降低。最近,有报道称粪便微生物移植可以使先前治疗无效的患者产生ICI治疗反应,这表明以微生物群为靶点可能是重塑肿瘤微环境和加强ICI治疗的一种可行策略。肠道微生物代谢物也可能与ICIs的应答率有关。除了应答率,ICI治疗期间可能出现的某些毒性也被发现与肠道微生物群有关,特别是结肠炎。一个关键的机制问题是,某些微生物如何增强抗肿瘤反应,或者是易患ICI相关性结肠炎。有证据表明,肠道微生物群可以通过两种主要机制调节ICI治疗的结果,包括抗原特异性机制非抗原依赖性机制。当微生物抗原和肿瘤抗原之间的表位相同时,就会出现抗原特异性机制,这种表位可以通过交叉反应的适应性免疫细胞来增强或降低抗肿瘤免疫反应。抗原非依赖性机制包括通过接触先天免疫细胞或获得性免疫细胞来调节对ICI的反应。为了建立基于微生物组的预后生物标志物,并特异性地调节肠道微生物组,以提高ICIs在癌症免疫治疗中的疗效,还需要进一步的前瞻性干预研究。  

 

论文ID


 

名:Role of the intestinal microbiome and microbial-derived metabolites in immune checkpoint blockade immunotherapy of cancer

肠道微生物群和微生物代谢物在癌症免疫检查点阻断免疫治疗中的作用

期刊:Genome Medicine

IF:11.117

发表时间:2021.6.23

通讯作者:Robert R. Jenq

通讯作者单位:美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心


综述框架



主要内容


1 背景
免疫检查点抑制剂(ICIs)是一种单克隆抗体,可对抗称为检查点的免疫抑制途径。应用最广泛的ICIs是抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、抗程序性死亡蛋白1(PD-1)和抗程序性死亡配体1(PD-L1)抗体。这些药物被认为不是直接杀瘤作用,而是通过诱导T细胞活化机制间接介导抗肿瘤作用。ICI疗法的发展是临床上的一大进步,目前已成为癌症治疗的重要工具。注射ICIs可增强T细胞介导的针对肿瘤细胞的免疫反应,而这些已经发现治疗可以提高多种癌症类型患者的总体存活率。然而,对这些疗法的响应是不同的,而且并不总是持久的。此外,ICIs治疗的一个重要限制是免疫相关不良事件的发生率,尤其包括炎症性结肠炎。出于这些原因,研究人员和临床医生一直在努力寻找能够预测ICIs反应和毒性的生物标志物。到目前为止,包括衡量癌症突变数量的肿瘤突变负荷、T细胞基因表达谱以及肿瘤浸润性淋巴细胞的存在在内的结果都显示出作为ICI治疗生物标志物的前景。此外,最近发现,患者之间肠道菌群组成的差异可以解释治疗反应和免疫相关肠道不良事件(如结肠炎)的某些差异。
人体内有数以万亿计的常驻微生物,它们构成了微生物群,在人类健康和疾病的许多方面发挥着至关重要的作用。体内微生物群在形成系统免疫反应中起着特别重要的作用。在癌症的背景下,已经证明肠道微生物群的组成可以通过调节免疫激活程度来调节化疗药物的疗效。由于患者和健康人微生物群的高度异质性,以及微生物群本身的复杂性,确定微生物群与临床结果之间的联系仍然是一个巨大的挑战。尽管如此,研究人员最近在临床前小鼠模型和癌症患者的回顾性研究中都确定了ICIs肠道微生物群治疗的关键作用。在这里,重点介绍与ICIs治疗的临床反应和毒性相关的肠道微生物群及其衍生代谢物的最新见解。
 
1.1 肠道菌群对ICI治疗的反应
临床前模型表明,肠道微生物群组成调节着癌症治疗(如化疗)的疗效。有趣的是,微生物群被发现对化疗的免疫效果有特殊的调节作用。T细胞,尤其是细胞毒性T细胞,是肿瘤细胞的重要免疫细胞群,肿瘤组织中T细胞浸润的增加与多种癌症的预后密切相关。以前的微生物组研究已经确定了特定的微生物,它们与癌症治疗后更好的抗肿瘤T细胞应答有关。对与ICIs疗效相关的特定微生物的类似研究是最近几项研究的重点。
临床前小鼠模型已成为研究微生物对ICIs潜在影响的重要工具。通过比较抗CTLA-4抗体在无特殊病原体(SPF)和无菌(GF)条件下维持的小鼠的抗肿瘤效果,一项开创性的研究发现,抗CTLA-4抗体治疗可控制SPF动物的肿瘤进展,但不能控制GF动物的肿瘤进展。抗CTLA-4抗体对用广谱抗生素清除肠道微生物群的小鼠的抗肿瘤作用也有类似的影响。这表明,在抗CTLA-4抗体处理后,需要一个完整的共生微生物群才能产生有效的抗肿瘤反应。对从SPF小鼠小肠粘膜中分离出的特异性细菌分离的SPF小鼠或GF小鼠的再繁殖实验也表明,引入Bacteroides fragilisBacteroides thetaiotaomicronBurkholderia cepacia或联合B. fragilisB. cepacia导致抗CTLA-4抗体介导的抗肿瘤反应的恢复。另一项关键研究始于观察到抗PD-L1抗体对来自Jackson Laboratory和Taconic Farms两个不同动物机构的小鼠黑色素瘤的疗效不同。用16S rRNA分析这些小鼠的肠道细菌组成发现,肠道双歧杆菌与抗PD-L1抗体的抗肿瘤作用有关。此外,口服双歧杆菌通过增强树突状细胞功能和激活细胞毒性CD8+ T细胞来提高ICIs抗肿瘤效果。双歧杆菌口服前的热灭活消除了对肿瘤和T细胞反应的影响,表明特定的活体细菌可能调节对ICI抗肿瘤细胞的反应。因此,这些研究已经成功地证明了小鼠来源的共生细菌支持ICI治疗中的抗肿瘤作用。
随后的研究集中在人类衍生的共生微生物群上,以确定可以提高抗肿瘤效果的特定细菌。对病人粪便样本的宏基因组研究显示,在不同的实体癌症中,肠道微生物群与临床反应之间存在显著的相关性。在一项对转移性黑色素瘤患者的研究中, Chaput 等人研究表明,Faecalibacterium prausnitziiGemmiger formicilis与抗CTLA-4抗体呈阳性反应有关,而拟杆菌则与低反应有关。Gopalakrishnan等人发现抗PD-1抗体在黑色素瘤患者中的更高的α-多样性和较高的Ruminococcaceae科相对丰度。Routy等人发现晚期非小细胞肺癌或尿路上皮癌患者对ICI的临床反应与Akkermansia muciniphilaEnterococcus hirae相对丰度增加有关。Matson等人结果发现,抗PD-1抗体反应的黑色素瘤患者中,Bifidobacterium longumCollinsella aerofaciensEnterococcus faecium较多,而无反应的患者中较多的是RuminococcusobeumRoseburiaintestinalis。接受来自对ICI有反应的癌症患者的粪便微生物移植(FMT)的GF小鼠或接受抗生素治疗的小鼠显示出更好的抗肿瘤效果。Tanoue等人用一种不同的方法检测了GF小鼠对细菌输入的免疫反应,发现从健康的人类捐赠者粪便中分离出的11个细菌菌株可以有力地诱导体内产生干扰素-γ (IFNγ)-的CD8+ T细胞。在小鼠模型中,这些细菌株还以CD8+ T细胞依赖的方式增强ICI介导的抗肿瘤效应。最近,黑色素瘤和肾癌患者也报道了三级淋巴结构中B细胞在ICIs反应中的潜在作用。然而,ICI治疗中B细胞反应与肠道微生物群之间的潜在联系尚未得到广泛研究。
总之,这些研究表明,小鼠和人类的肠道微生物群都可以通过调节宿主免疫系统而成为肿瘤对ICIs反应的重要调节器。然而,在这些研究中发现的与肿瘤反应相关的关键细菌亚群缺乏一致性一直是一个主要的限制,对这种不一致性的解释还没有确定。虽然已知测序中心在技术和计算过程中的异质性对微生物组有很大影响,但这仅在试图组合来自不同组的微生物组结果时才是主要的挑战,不应影响单中心研究结果。其他可能的解释包括:(1)地理和种群差异,(2)某些肿瘤类型特有的微生物群组合,以及(3)微生物群的其他方面,包括迄今相对了解的细菌分类,包括基因、代谢物、噬菌体和其他病毒,以及真菌。诸如鸟枪宏基因组测序之类的深度测序可能有助于识别细菌基因以及与ICI治疗反应相关的噬菌体和其他病毒和真菌。研究共生菌群和肿瘤菌群之间的关系也可能带来新的见解。最后,到目前为止,大多数临床研究都是在相对较少的患者身上进行的,而更多的患者可能需要更多的患者来严格识别微生物群与临床表型之间的联系,例如对ICI治疗的反应,这可能是许多促成因素的下游。这可能类似于其他类型的高特征研究,例如全基因组关联研究(GWAS),它通常需要非常大量的患者来确定与其亚型和生物学基础不同的疾病的遗传关联。
有许多环境和生活方式因素,包括饮食习惯、吸烟和饮酒,都会影响肠道微生物群和免疫系统。据报道,吸烟史与非小细胞肺癌患者总体生存率和无进展生存率的改善有关,但作者得出的结论是,在这项系统回顾和荟萃分析研究中,吸烟史不能被认为是ICI疗效的预测因子,因为没有吸烟史的患者数量不足。肥胖与肠道微生物群和免疫表型有关。越来越多的报告表明,肥胖可能与接受脑梗死治疗的患者的生存受益有关,尽管肥胖如何导致更好的临床反应仍不清楚。此外,肿瘤基因修饰或肠道微生物群或环境/生活方式因素的免疫编辑也可能解释ICI治疗反应的相关性,因为肿瘤突变负担和DNA损伤修复基因状态是ICI在癌症患者中疗效的重要预测因子。因此,不仅要检查肠道微生物群,还要检查环境因素,这对于更好地理解如何针对微生物群以增强对ICI治疗的临床反应至关重要。
以肠道微生物群为靶点作为增强ICI的治疗策略仍处于初级阶段,但最近已有报道取得进展。两项早期的FMT临床研究发现,FMT有可能改善ICI治疗的反应。一项研究对10例抗PD-1难治性转移性黑色素瘤患者进行了一项I期临床试验,以评估FMT和再次诱导抗PD-1抗体的安全性和可行性。这项研究包括两名FMT捐献者,他们之前曾接受过抗PD-1单一疗法治疗转移性黑色素瘤,并已获得超过一年的完全应答。完全应答供者的FMT和抗PD-1抗体的再诱导在转移性黑色素瘤患者中被证明是安全和可行的,在一些患者中被证明可以提高肿瘤内的免疫活性。在另外一项研究中,通过改变抗PD-1抗体阳性黑色素瘤患者的肠道菌群,探讨能否克服对抗PD-1抗体的耐药性。这些患者接受来自长期有效黑色素瘤患者的抗PD-1抗体和FMT治疗。在这项研究中,15名患者中有3名出现客观反应,另外3名患者有持久稳定的疾病。这些临床研究表明,肠道微生物群的调节有可能改变肿瘤微环境,克服对ICI热化疗的耐药性。为了确定将改善ICI疗效的微生物组参数,包括最佳的FMT组成和预计对FMT有反应的患者微生物组分布,将需要更多的接受这种新疗法的患者队列。
 
1.2 抗生素对ICI治疗反应的影响
如上所述,在小鼠身上进行的临床前实验表明,使用抗生素会降低ICIs的疗效。在癌症患者中,抗生素通常既可用于预防,也可用于治疗一系列可能危及生命的潜在感染,这些感染可能会使癌症治疗复杂化。然而,它们也可以选择抗生素耐药性,有时还会产生肠道中发现的大量微生物物种的损失。几项对晚期癌症患者的回顾性临床研究发现,最近接受抗生素治疗的患者ICI疗效降低。 Routy 报道称,ICI治疗前2个月内接受抗生素(主要是β-内酰胺类或喹诺酮类)治疗的患者总体存活率和无进展存活率较差。Doresa等人另有报道称,在ICIs开始后的30天内,使用抗生素的患者,同样主要是β-内酰胺类或喹诺酮类药物的患者,总体反应、无进展存活率和总体存活率都明显较差。其他研究已经检验了抗生素治疗的时机是否可以区分对ICIs反应降低的风险,比较了同时使用的抗生素和在ICIs之前使用的抗生素。在这项研究中,Pinato研究发现,接受ICI治疗前30天内使用抗生素,主要是β-内酰胺类、喹诺酮类或大环内酯类抗生素的患者,在接受ICI治疗时,更容易因病情进展而中断ICIs治疗,并死于进展性疾病,表明早期使用抗菌药物可能危害更大,而在ICI治疗的同时使用抗生素可能更安全。在ICI治疗前30天内使用抗生素的患者,更有可能因病情进展而停止使用ICIs,并在接受ICI治疗的同时死于进展性疾病,表明早期使用抗菌药物可能更具危害性。在所有这些研究中,患者都接受了广谱抗生素的治疗,如β-内酰胺类或喹诺酮类,并经历了更糟糕的临床结果。然而,目前尚不清楚抗生素对肠道微生物群落的破坏程度是否与ICI治疗的负面影响有关。广谱抗生素会导致肠道生态系统的长期紊乱,并削弱细胞毒性T细胞对癌症的反应。Ahmed等人回顾性比较接受广谱抗生素(包括第三代或第四代头孢菌素和环丙沙星)和那些在开始ICI治疗前后2周内未接受广谱抗生素治疗的患者的ICI反应,结果表明,在ICI治疗中,广谱抗生素与较差的无进展生存期和总生存期相关。最近的一项包括48项研究的系统综述和荟萃分析也表明,抗生素的使用对总体存活率、无进展存活率、治疗反应率和疾病进展都有负面影响。对于正在接受ICIs治疗或正在接受ICIs治疗的患者,如何最好地使用抗生素,包括最佳的时机、持续时间和抗生素种类,还需要进一步的研究。目前看来,如果可能的话,在开始ICI治疗之前避免使用长期和广谱的抗生素似乎是合理的。对于在ICI治疗前确实需要抗生素的患者,可以采取一种研究策略,即进行FMT,试图消除广谱抗生素在ICI治疗中可能产生的有害影响。
 
1.3 肠道微生物代谢产物对ICI治疗反应的影响
肠道微生物代谢产物被认为将肠道微生物群与系统免疫联系起来。研究人员已经开始探索在ICIS治疗中宿主、饮食、肠道微生物群和微生物衍生代谢物之间的关系。肠道微生物群的主要代谢活动是将摄入的膳食纤维和粘膜甘露聚糖转化为短链脂肪酸(SCFAs),其中包括乙酸、丙酸和丁酸。SCFAs可以对宿主生理产生广泛的影响,特别是对免疫细胞,包括调节肠道巨噬细胞和促进肠道B细胞反应。它们在结肠炎和结肠炎诱导的结直肠癌动物模型中具有保护作用,也可以对癌细胞发挥抗增殖作用。为了评估SCFAs与癌症患者临床结果之间的关系,Nomura等人进行了研究抗PD-1抗体阳性实体瘤患者粪便和血浆中SCFAs水平的检测。他们发现,在52名患者中,粪便中SCFAs浓度越高,无进展生存期越长。在接受抗PD-1抗体治疗的非小细胞肺癌患者中,最近的研究表明,粪便中的SCFAs,特别是丙酸,与ICIs的长期疗效有关。在一项对接受抗CTLA-4抗体治疗的法国和意大利患者队列的临床研究中,评估血清SCFA浓度,发现丁酸盐浓度与法国人队列中较短的无进展生存期相关(n=40),而丙酸盐浓度与意大利人队列中较短的无进展生存期相关(n=45)。
色氨酸是人体必需的氨基酸,色氨酸代谢物被认为是具有生物活性的化合物,在癌症和免疫调节中起着重要作用。从饮食中获得的色氨酸大部分在小肠中被摄取,但有一小部分到达肠道并被肠道微生物分解。色氨酸代谢物是已知的生物活性化合物,在癌症和免疫调节中发挥重要作用。Li等人报道,犬尿氨酸是色氨酸分解代谢的产物,是抗PD-1抗体反应中最显著上调的血清代谢物,血清犬尿氨酸/色氨酸比值的升高与梅尔瘤和肾癌患者的总体生存不良有关。最近,Karayama等人检测了19例接受ICIs治疗的非小细胞肺癌患者的血浆色氨酸代谢物,发现低水平的3-羟基邻氨基苯甲酸与非小细胞肺癌患者较长的中位无进展生存期显著相关。也有研究表明,肠道微生物群产生的嘌呤核苷肌苷与ICI治疗反应有关。在临床前模型中,Tanoueet等人结果表明,GF小鼠接种11人细菌联合体后,IFNγ阳性CD8+ T细胞数增加,抗肿瘤反应增强。代谢分析发现,与GF小鼠相比,接种该联合体的GF小鼠盲肠内容物和血清中的甲羟戊酸、二甲基甘氨酸和肌氨酸等分子水平均升高。在这项研究中,这些代谢物可能发挥的作用没有得到充分的评估。最近,Mager等人经ICIs检测显示抗肿瘤反应增强的Bifidobacterium pseudolongum单克隆GF小鼠血清和盲肠内容物中嘌呤代谢产物肌苷丰度较高。他们进一步发现,给予肌苷的小鼠在抗CTLA-4抗体治疗中表现出了更好的抗肿瘤效果,这一益处依赖于T细胞中A2AR信号的特异性。
相反,据报道,一些代谢物对ICI的疗效有不利影响。11例抗PD-1抗体阳性的非小细胞肺癌患者粪便中2-戊酮和十三烷等有机化合物水平与肿瘤早期进展相关。在另一项研究中,原发性ICI耐药的非小细胞肺癌患者在第一次随访时血清吲哚胺-2,3-二氧合酶(IDO)较基线显著升高,表明IDO代谢在ICI耐药中起重要作用。
总之,这些临床研究和临床前实验表明,不仅共生菌,微生物衍生的代谢物可能对ICIs的疗效也有重要影响(表1)。因此,鉴定和量化微生物来源的代谢物的特性可以作为预测和诱导对ICIs的有效反应的一种手段。然而,我们对微生物代谢组及其与肿瘤发生和抗癌治疗的相互作用的了解仍处于初级阶段。进一步的更大规模的后续临床研究和对更多代谢物的系统研究将有助于确认和扩大这些关联。
 
表1 临床研究中的微生物代谢物与ICI反应

注:ICI,免疫检查点抑制剂;IDO,吲哚胺-2,3-双加氧酶;NSCLC,非小细胞肺癌;OS,总生存率;PFS,无进展生存率;RCC,肾细胞癌。
 
1.4 肠道菌群与ICI相关性结肠炎的风险
ICIs与部分患者的T细胞活化和有效的抗肿瘤免疫反应有关。然而,这种治疗在一些患者中也会引发严重的免疫相关不良反应。最常见的严重不良事件之一是ICIs相关性结肠炎。ICI相关性结肠炎必须迅速识别,因为它需要中断ICI治疗和适当的治疗。ICI相关性结肠炎的多种致病因素已被提出,其中包括微生物群失调。在一项研究中,Vetisou等人在小鼠注射抗CTLA-4抗体后发现粘膜屏障的改变,这与亚临床结肠炎是一致的。这种粘膜屏障的改变在SPF小鼠中比在GF小鼠中更为明显,表明共生菌在抗CTLA-4抗体诱导的病理过程中起着重要作用。本研究还发现,Bacteroides fragilisBurkholderia cepacia等特殊细菌通过促进板层中可诱导的T细胞共刺激因子(ICOS)阳性调节性T细胞(Tregs)的增殖,抑制了SPF小鼠ICI相关性结肠炎。在另一项使用葡聚糖硫酸钠诱导结肠炎的小鼠研究中,研究表明双歧杆菌在很大程度上可以在保留抗肿瘤作用的同时,从免疫病理中拯救接受ICIs治疗的小鼠。然而,研究ICI相关性结肠炎的小鼠模型的一个局限性是,在没有化学损伤或遗传缺陷的情况下,与ICIs治疗的患者相比,ICI治疗后的小鼠一般不会发展为临床结肠炎。因此,有关ICI相关性结肠炎与微生物菌群失调之间关系的临床前报道很少,目前还不清楚特定的细菌是否与ICI相关性结肠炎有关。
在人类中,ICI相关性结肠炎在CTLA-4阻断期间比PD-1/PD-L1阻断期间更常见。Dubin等人报道,在一项用抗CTLA-4抗体治疗的转移性黑色素瘤患者的研究中,类杆菌门的代表性增加与ICI相关结肠炎的发生有关,这一发现后来被另一项研究复制。相反,来自厚壁菌门的细菌,包括Faecalibacterium prausnitziiGemmiger formicilis,已经被证明与结肠炎的高发病率有关。有趣的是,虽然在ICIs之前使用抗生素治疗会降低ICI疗法的应答率,但抗生素似乎并不影响免疫相关不良事件的频率或严重程度。在其他类型的结肠炎(包括复发的艰难梭菌相关性结肠炎和炎症性肠病)的随机临床研究中,有证据表明,通过引入健康供者的FMT来重建患者的肠道微生物群具有潜在的好处,这一证据已经在其他类型的结肠炎的随机临床研究中得到了很好的证明,这些研究包括Clostridiumdifficile相关性结肠炎和炎症性肠病。在ICI相关性结肠炎中,已经报道了一系列ICI相关性结肠炎合并FMT的病例。这两例患者是由一位健康的无血缘关系的供者成功地进行了FMT治疗。尽管观察到的可操作分类单位数量有所增加,但α-多样性没有明显的变化趋势。两例患者的上结肠活检标本显示感染性免疫细胞亚群有明显改善,两例患者CD8+T细胞均显著减少,其中一例患者浸润的Treg细胞明显增加。这些数据表明,FMT调节肠道菌群可以消除ICI相关结肠炎。然而,由于样本量有限,需要对更大的队列进行进一步研究,以证实FMT在ICI相关结肠炎中的疗效。因此,肠道微生物群可能是治疗和预防ICI相关结肠炎的一个有吸引力的治疗靶点。然而,尽管FMT治疗可能有疗效,但由于潜在的缺点,FMT治疗仍然是一种有争议的治疗方法,包括确保一个健康的微生物供体和确保FMT产品没有潜在的病原体。
 
1.5 微生物群与免疫活性的关系
目前,肠道微生物群调节ICI疗法的机制尚不清楚。一个关键的机制问题是,某些微生物物种如何调节免疫力。已有证据表明,肠道微生物群可通过两大类机制调节其药效,包括抗原非依赖性机制和抗原特异性机制(图1)。

图1 肠道微生物群可能有助于确定ICI治疗的结果。ICI治疗后,肠道微生物多样性的增加和特定肠道细菌的存在与反应和毒性有关。一组可能的机制是抗原不依赖的,通过诱导粘膜和系统免疫反应,特别是Th1和细胞毒性T细胞反应,由微生物群(左)诱导。或者,抗原特异性机制,特别是微生物和肿瘤抗原之间的抗原模拟,可以调节抗肿瘤免疫反应。例如,针对在短双歧杆菌中表达的表位SVYRYYGL(SVY)的T细胞与模型新抗原SIYRYYGL(SIY)发生交叉反应。可以与共生细菌和肿瘤抗原发生交叉反应的抗原特异性T细胞可能在ICI治疗中发挥作用(右)。
 
研究人员发现,肠道微生物群组成的差异可以诱导粘膜和系统免疫应答的改变。CD4 T细胞分化为各种效应亚群,包括辅助性T细胞(Th)1、Th2、Th17、Tregs和辅助性T滤泡细胞。Th1反应可通过激活树突状细胞和细胞毒性T细胞反应通过肠道屏障产生。效应器Th1和Th17反应作用于靶向并清除入侵宿主的潜在病原体。除了T细胞等适应性免疫细胞外,天然免疫系统还可以受到微生物信号的调节,其中包括Toll样受体(TLRs)。TLRs在区分共生微生物和病原体方面起着重要作用。天然免疫涉及各种类型的髓样细胞,包括树突状细胞(DC)和巨噬细胞,以及天然淋巴细胞(ILCs),包括天然杀伤细胞。针对自身免疫方面的策略可以加强ICI治疗。TLR7和TLR9激动剂瘤内注射通过免疫细胞激活增强抗PD-1抗体对头颈部鳞状细胞癌的影响。在另一项研究中,Lactobacillus Rhamnosus GG,一种特性最好、使用最广泛的益生菌之一,在临床前模型中与抗PD-1抗体联合使用时,通过激活树突状细胞(DC)来促进抗肿瘤的天然免疫反应。因此,通过抗原非依赖机制,肠道微生物组或微生物组衍生配体可以通过参与适应性免疫细胞和天然免疫细胞表达的途径来调节ICIs的疗效。
另一组机制可以被称为抗原特异性,其中微生物抗原和肿瘤抗原之间的抗原模仿可以影响抗肿瘤免疫反应。作为癌变过程的一部分,肿瘤细胞突变产生的新抗原可被T细胞靶向,并且可能是ICI治疗成功根除肿瘤的关键。一项研究表明,短双歧杆菌,一种常见的肠道细菌,可以通过扩增识别与肿瘤抗原表位相似的双歧杆菌抗原的T细胞来增强抗肿瘤反应,表明体内微生物的抗原模拟能影响T细胞,增强交叉反应性抗肿瘤反应。为了阐明肠道微生物如何在ICI治疗中增强抗肿瘤效果,还有待观察抗原模仿如何发生,以及它对抗肿瘤效应的稳健性有多大的影响。最近的一项研究发现,在Enterococcus hirae噬菌体基因组中发现的一种原噬菌体的 尾卷尺蛋白质( TMP)中存在主要组织相容性复合体(MHC)I类结合表位,并证明携带该噬菌体的Enterococcus hirae在环磷酰胺或抗PD-1抗体免疫治疗的小鼠肿瘤模型中诱导了TMP特异性的MHC限制性CD8+ T细胞反应。他们还发现,在肾癌和肺癌患者中,粪便中肠球菌前体噬菌体的存在、肿瘤中TMP交叉反应抗原的表达与抗PD-1抗体的长期益处之间存在关联。这些数据表明,这种类型的微生物-癌症交叉反应可能与临床广泛相关。在与特定肿瘤相关的微生物中发现的同源抗原的进一步鉴定以及T细胞群识别微生物和肿瘤抗原的证明将需要更多的研究。
 
2 结论
肠道微生物和微生物衍生的代谢物对宿主免疫有明显的影响。最近的研究表明,避免不利的微生物群以及抗生素相关的生物不良反应以优化ICI结果,以及肠道微生物群评估可能是帮助预测与ICIs相关的反应的一种方法。目前,阐明微生物、微生物衍生代谢物和ICI疗效或毒性之间关系的临床试验正在进行中(表2)。尽管该领域的发现在临床前和临床研究中关于哪些细菌分类群与肿瘤反应最相关的研究中有一些不一致的发现,但描述微生物群的补充分析包括鸟枪宏基因组测序和代谢组学,以及局部肿瘤微生物的特征,需要进一步了解微生物如何调节肿瘤对ICI治疗的反应。
 
表2 正在进行的临床试验旨在调查肠道微生物群调节在ICI治疗中的作用。

 注:AES,不良事件;FMT,粪便微生物移植;GI,胃肠道;ICI,免疫检查点抑制剂;PFS,无进展生存。

 
因此,肠道微生物的组成不仅会影响ICIs治疗患者抗肿瘤作用的强度和持久性,而且对肠道炎症也有不利影响。需要更多的研究来更好地了解宿主和肠道菌群之间的相互作用,目的是确定基于微生物组的预后生物标志物,并设计针对微生物组的策略,以提高癌症免疫治疗的有效性和安全性。
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关键词:
细胞,患者,反应,治疗,研究

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