eLife:天津科技大学樊振川团队揭示小G蛋白BBS3通过其BBSome效应物调控纤毛磷酸脂酶D输出纤毛的分子机制

2021
09/17

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纤毛是真核生物细胞的细胞信号天线。

纤毛是真核生物细胞的细胞信号天线。正因为感受光、声、味、机械力和各类化学分子如激素和神经介质等的G蛋白偶联受体、离子通道以及其他类型的纤毛信号蛋白均特异性定位于纤毛膜,因此是纤毛赋予了细胞感受外界刺激并将这些胞外信号传导到胞内进行应答的能力。纤毛受体等信号蛋白的正常功能依赖于其纤毛内稳态的维持。


目前已知纤毛信号蛋白与分子动力蛋白驱动的鞭毛内运输体偶联,从而得以沿着纤毛微管轴突在细胞膜和纤毛膜之间动态运输。纤毛受体在纤毛膜和细胞膜之间循环运输过程中,由八种保守蛋白(BBS1/2/4/5/7/8/9/18)组成的蛋白复合物BBSome在纤毛受体和鞭毛内运输体之间充当连接体【1】


因此,BBSome组分缺失、组装缺陷或纤毛定位异常的基因突变均可引发纤毛信号蛋白在纤毛膜内稳态失衡,从而导致巴德-毕德氏综合症(Bardet-Biedl syndrome,BBS)。BBS是一种异质性人类纤毛病,其临床病症包括视网膜褪变、雄性不育、婴儿型肥胖、心智迟缓和多趾等,少数患者还具有糖尿病、先天性心脏病和肾囊肿和衰竭等症状。有趣的是,莱茵衣藻 BBSome由七种蛋白(BBS1/2/4/5/7/8/9)组成,其纤毛內稳态失衡导致莱茵衣藻细胞避光性能丧失,因此莱茵衣藻常被用来研究纤毛信号转导及人类BBS病理的分子机制


鞭毛内运输体驱动的BBSome纤毛循环可分解为5个连续步骤,包括BBSome招募进入细胞基体与顺行鞭毛内运输体偶联;纤毛基部到纤毛顶部的顺行IFT运输;纤毛顶部重塑翻转以及和逆行鞭毛内运送体偶联;纤毛顶部到纤毛基部的逆行IFT运输;以及跨越鞭纤毛过度区(transition zone)以输出纤毛到达基体等。


目前已知小G蛋白在BBSome纤毛循环各步骤中起着关键的调控作用。例如,我们和其他研究团队前期的研究表明小G蛋白RABL5/IFT22和ARL6/BBS3协同招募BBSome进入基体,从而提供BBSome与顺行鞭毛内运送体偶联以进入纤毛【2、3】。此外,BBSome纤毛顶部翻转时,BBSome会从顺行鞭毛内运输体卸放而后再被装载到逆行鞭毛内运输体以运出纤毛。有些学者建议是小GTP酶RABL4/IFT27在纤毛顶端激活ARL6/BBS3,被激活的ARL6/BBS3结合游离BBSome并使其偶联到逆行鞭毛内运输体运出纤毛【4】。然而,BBS3如何调控纤毛信号分子与BBSome偶联并装载到逆行鞭毛运输体以输出纤毛的分子机理还未被阐明。


2021年,eLife 在线发表了天津科技大学樊振川教授团队完成的题为:Bardet-Biedl syndrome 3 protein promotes ciliary exit of phospholipase D via the BBSome 的研究论文。


该研究利用莱茵衣藻为模式生物,采用遗传、生化、细胞和单分子体内活体成像等技术,阐明了小G蛋白BBS3和BBSome在纤毛内循环过程中的互作关系以及BBS3在纤毛顶部募集BBSome到纤毛膜与纤毛信号分子磷酸脂酶D(PLD)结合,从而使得PLD-BBSome得以装载于反向鞭毛内运送体运出纤毛的分子机理



小GTP酶BBS3在具纤毛生物中是高度保守的。这项研究在分子水平上探索了BBS3和BBSome之间的相互作用,主要发现归纳为:


1)BBS3以依赖于GTP和其N端两亲性结构域的方式与细胞膜结合得以以扩散的方式进入纤毛;
2)BBSome在纤毛顶部充当BBS3的效应物;
3)GDP锁定的BBS3在纤毛顶部结合BBSome,使得其锚定于纤毛內膜,从而使得BBSome在空间上得以靠近PLD并与之偶联;
4)偶联PLD的BBSome装载于逆向鞭毛内运送体以输出纤毛。

该研究系统地阐明了BBS3通过其核苷酸结合状态招募BBSome到纤毛膜与PLD偶联,从而维持纤毛膜内PLD的稳态平衡。这一发现对理解BBS综合症的成因具有重要的科学意义。


天津科技大学博士研究生刘雁霞薛斌为论文共同第一作者,樊振川教授为论文通讯作者。该研究得到了国际遗传工程和生物技术中心国际项目(CRP/CHN15-01),国家自然科学基金面上项目(32070698)和天津市科技局项目(19PTSYJC00050和18JCZDJC34100)的资助。

原文链接:
https://doi.org/10.7554/eLife.59119

参考文献:
1. M. V. Nachury et al., A core complex of BBS proteins cooperates with the GTPase Rab8 to promote ciliary membrane biogenesis. Cell 129, 1201-1213 (2007).
2. B. Xue et al., Intraflagellar transport protein RABL5/IFT22 recruits the BBSome to the basal body through the GTPase ARL6/BBS3. PNAS 117, 2496-2505 (2020).
3. H. Jin et al., The conserved Bardet-Biedl syndrome proteins assemble a coat that traffics membrane proteins to cilia. Cell 141, 1208-1219 (2010).
4. G. M. Liew et al., The intraflagellar transport protein IFT27 promotes BBSome exit from cilia through the GTPase ARL6/BBS3. Dev Cell 31, 265-278 (2014).  
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关键词:
运输,纤毛,蛋白,偶联,鞭毛

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