研究报告 | 靶向CD47药物研发进展

2021
09/16

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柏思荟
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尽管目前很多在研企业已开发出血液毒性较弱或几乎没有血液毒性的抗体,但如何设计出血液毒性弱且疗效较好的CD47靶向药物仍是各企业开发的重点。

CD47靶点介绍

CD47又称为整合素相关蛋白(integrin-associated protein, IAP),属于免疫球蛋白超家族,是一个拥有5个跨膜域的跨膜糖蛋白,广泛表达于几乎所有的正常细胞表面。目前已知的CD47的天然配体有三种:整合素(integrin)、血小板反应蛋白-1(Thrombospondin-1,TSP-1)和信号调节蛋白α(Signal-regulatory proteinα,Sirpα)。CD47与其配体主要参与细胞黏附、细胞迁移、吞噬功能,以及维持机体免疫稳态。

其中,Sirpα的表达局限于巨噬细胞、树突状细胞以及神经细胞表面。在免疫反应中,CD47主要通过与巨噬细胞表面的Sirpα结合,释放一个“别吃我”信号,从而保证正常细胞不被巨噬细胞“吃掉”。在这里,CD47扮演了一个“自我(self)”细胞的标记,而一些肿瘤细胞也会利用CD47/Sirpα信号通路,高表达CD47以实现免疫逃逸。

CD47靶点抑制剂的作用机制

针对CD47-SIRPα信号通路的疗法有多种作用机制,主要包括:

  • 阻断CD47与SIRPα的结合,瓦解“别吃我”信号,促进吞噬细胞吞噬肿瘤细胞;

  • CD47抗体可通过促进DC细胞对肿瘤细胞的吞噬作用,随后将抗原呈递给T细胞,刺激抗肿瘤适应性应答;

  • CD47抗体通过NK细胞介导的ADCC和CDC作用杀伤肿瘤细胞;

  • CD47抗体可激活肿瘤细胞凋亡途径,直接诱导肿瘤细胞凋亡。

CD47靶点适应症

CD47抗体可针对多种适应症,目前临床试验针对该靶点的适应症包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性髓性白血病(AML)等血液系统恶性肿瘤,以及结肠直肠癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和头颈癌等实体瘤。从目前数据来看,CD47靶点在高风险骨髓增生异常综合征表现出优异响应,但在非霍奇金淋巴瘤初步响应并不高,实体瘤(如非小、胃癌、头颈癌)早期响应不理想,头颈癌和胃癌早期响应在20%左右。头颈癌适应症,ALX148联合帕博利珠单抗,总体响应20%;胃癌适应症,ALX148联合曲妥珠单抗,总体响应21%。

CD47全球在研管线

CD47抗体疗法主要分为三个研究方向:单药、联用治疗性抗体药物以及联用T细胞检查点抑制剂。目前,全球超过30家公司正在开发针对CD47靶点的药物,具体涉及单抗、双抗、融合蛋白和小分子三类,其中有近20款已迈入临床研究阶段,暂无该靶点药物上市,最高开发阶段为临床III期。国外有Forty Seven、Celgene、Trillium、ALXOncology等,而国内除了天境生物,目前也有不少药企拿到了临床批件,如信达生物、恒瑞医药、宜明昂科、再鼎医药等等。

CD47抗体开发的挑战


  • 红细胞毒性:由于正常细胞(包括红细胞、T淋巴细胞等)也表达CD47,因此需要特别注意所开发的抗体是否会对正常细胞带来不利影响。如果抗体与红细胞结合,则可以通过两种途径引起红细胞破坏:一是通过抗体与不同红细胞结合而造成红细胞凝集,进而引起红细胞裂解;二是通过Fc介导的效应功能(ADCC/ADCP)引起NK/Mf细胞攻击红细胞。因此,如何避免与红细胞结合就成了CD47抗体药物开发的首要关注点。

  • T淋巴细胞毒性:如果CD47抗体与T淋巴细胞CD47的某个表位结合,就有可能引起T细胞凋亡,如果开发的抗体药碰巧引起了T淋巴细胞凋亡,那么临床开发就不可能成功。

  • IgG亚类的选择:CD47这个免疫检查点对应的免疫细胞是巨噬细胞,而激活这类细胞依赖于Fc-FcgR相互作用,仅仅阻断CD47-SIRPα相互作用是不足以激活巨噬细胞的,从这方面考虑,CD47抗体应该选择IgG1才能够激活巨噬细胞。然而由于CD47抗体多半能与红细胞结合(即使经过大量筛选,也很难排除与红细胞的结合,只能筛选结合相对较弱的抗体),如果选择IgG1,则会激活免疫细胞(Mf, NK)对红细胞进行攻击,所以为了避免由此而产生的红细胞毒性,只能选择IgG4,这样一来,抗肿瘤活性就大打折扣,单独用药的疗效十分有限,必须与其它具有ADCC/ADCP活性的抗体药联用才能达到预期效果。到目前为止,所有开发CD47抗体的公司,都选择了IgG4。

  • 临床前动物模型:在评估早期CD47项目时,动物模型的选取非常关键。数据显示人类CD47和SirpαNOD模型SIRPα的结合亲和力是和人SIRPα结合的约10倍,因此数据很难复制到人体临床试验。并且SirpαNOD是免疫缺陷小鼠,无法还原诸如ADCC等重要机制。理想的异种移植模型应该是SIRPα对CD47的亲和力低于NOD,但高于C57BL/6,BALB/c可能是这样的候选者。

CD47靶点在研项目分析


2017年到2018年间因为毒副作用,Tioma Therapeutics(后改名为Arch Oncology)和新基(CC-90002)先后终止了CD47单抗临床试验。直到2019年底,Forty Seven在ASH会上公布了其CD47抗体Magrolimab的最新临床进展,展现了优异、可持续的疗效。尽管目前已有多个候选药物进入临床试验,但如何设计出更安全、有效的CD47靶向药物仍是各家公司正在努力的方向。

  • Hu5F9-G4,单抗,FIC

Forty Seven公司靶向CD47靶点的Hu5F9-G4是一种人IgG4抗体,本身不具有ADCP活性,只是携带阻断CD47-SIRPa相互作用的活性,所以单药在临床上基本没有效果,必须通过与具有ADCC/ADCP活性的其它抗体药联用才具有较好疗效。在治疗上,MDS、AML和DLBCL三大适应症是magrolimab重点推进的领域。magrolimab采用单药、和化疗药联用、和肿瘤靶向药联用以及和免疫疗法的联用四种方案。其中,单药主要是急性髓系白血病(AML)以及一些实体瘤方向的研究、和阿扎胞苷联用于一线治疗AML和骨髓增生异常综合征(MDS)、和治疗性肿瘤抗体联用于复发或者难治的非霍奇金淋巴瘤(r/r NHL)等方面、和免疫疗法联用则主要是和PD-1/L1的联合用药,如与默克PD-L1药物Bavencio(Avelumab)联用治疗卵巢癌。

Forty Seven在2019年在ASH会议上公布的Ib期临床实验数据显示Hu5F9-G4在联合阿扎胞苷的情况下对骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓系白血病(AML)患者进行治疗具有良好的效果。24名MDS患者中,总缓解率(ORR)达到92%,50%(12例)达到完全缓解(CR),33%(8例)达到骨髓形态学CR;22名AML患者中,ORR达64%,41%(9例)达到CR。

  • 天境生物TJC4,单抗,BIC潜力

TJC4通过独特的抗原结合表位,在保留强有力的与肿瘤细胞结合能力的同时,与正常红细胞的结合十分微弱,且不产生血凝作用。在 Ⅰ 期癌症患者中的临床研究中,初步结果显示TJC4在安全性方面的差异化优势以及更优异的药代动力学特征。这一安全性优势使TJC4在全球同类药物中脱颖而出,有潜力成为同类最佳(best-in-class)疗法。

  • HuNb1-IgG4,纳米抗体,上海洛启生物

纳米抗体是一种新型的单结构域抗体片段,源自天然存在的重链IgG抗体。由于其体积小(约12 kDa)、高亲和力和高稳定性等优势,被认为是开发新型生物药物的理想候选。为了减少阻断CD47-SIRPα相互作用的不利影响,洛启生物正在开发一种对红细胞具有低亲和力的CD47纳米融合蛋白HuNb1-IgG4。

临床前试验显示HuNb1-IgG4增强了巨噬细胞介导的吞噬作用,并在体内显示出强大的抗肿瘤活性。更重要的是在猴体试验中,HuNb1-IgG4不会引起血小板凝集(图表八),显示出很高的安全性。为了进一步提高HuNb1-IgG4的安全性和有效性,洛启生物还建立由HuNb1和利妥昔单抗组成的抗CD47 / CD20双特异性抗体。

  • IMM01、IMM0306,单抗、双抗,宜明昂科

宜明昂科目前有2款针对CD47靶点的产品,IMM01(CD 47单抗)和IMM0306 (CD47/CD20)。IMM01是一款针对免疫调节靶点CD47的单克隆抗体,可通过激活巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用,将吞噬处理的肿瘤抗原递呈给T细胞,从而发挥肿瘤免疫治疗效应。临床前研究数据证实,IMM01在多种肿瘤模型中均取得显著的治疗效果,同时,由于IMM01不与人红细胞结合,在安全性上具有明显优势。该候选药已于2019年5月在中国获批用于治疗血液癌的临床试验。

IMM0306是一种同时靶向CD47和CD20的双特异性抗体, 不仅可通过靶向免疫调节靶点CD47解除“别吃我”信号发挥强大的肿瘤免疫治疗效应,还可以通过和肿瘤细胞表面的CD20结合而避开与正常组织CD47的结合从而减低CD47靶点相关毒性。临床前研究数据证实,IMM0306在多种淋巴瘤模型中均取得显著的治疗效果,同时由于IMM0306不与人红细胞结合,在安全性上具有明显的优势。

  • IBI188、IBI-322,单抗、双抗,信达生物

信达生物有两款靶向CD47的在研产品,IBI188和IBI-322。IBI188是一款抗CD47 IgG4单克隆抗体,拟用于治疗包括非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌在内的多种血液肿瘤和实体肿瘤。体内外实验显示,IBI188能够结合肿瘤细胞表面的CD47抗原,阻断CD47-SIRPα信号通路。IBI188已于2018年先后在中国和美国获批开展临床试验。IBI-322是一种可同时靶向CD47和PD-L1的新型双特异性抗体,已于2020年1月在中国获批临床,适应症为实体瘤和血液肿瘤。

信达生物在SITC2020上公布了其CD47单抗(IBI188,letaplimab)1a期临床的研究成果。研究入组20例受试者设置7个剂量组,从0.1mg/kg至30mg/kg每周给药1次。安全性数据显示了其CD47单抗整体耐受性良好,单药使用后整体贫血发生率为15%,3例3/4级不良反应。

近期交易


  • 2020年9月4日,天境生物(IMAB. NASDQ)和艾伯维(AbbVie)共同宣布就天境CD47单抗lemzoprlimab(TJC4)的开发和商业化建立广泛的全球战略合作关系,天境生物将获得总额19.4亿美元的分期付款,以及未来全球销售额中两位数比例的分级特许权使用费

  • 2020年3月,吉利德(Gilead)宣布以总值49亿美元收购了专注研发CD47通路抑制剂的生物技术公司Forty Seven。这是吉利德继2017年以12亿美元收购CAR-T疗法研发企业Kite Pharma后的又一次较大规模收购

总结

开发现状:CD47靶点的潜在适应症广泛,包括血液瘤和实体瘤。CD47在研管线曾因为血液毒性问题停滞,直到2019年FortySeven公司公布其CD47单抗Magrolimab在临床上展现了优异、可持续的疗效,自此,全球CD47在研管线如雨后春笋不断涌现。截止2021年9月,全球有30多家企业布局该靶点,clinical trials显示进入临床阶段的全球在研CD47靶点管线达20多项,最高开发阶段临床III期,大部分管线开发阶段为临床I期。

开发痛点与机遇:尽管目前很多在研企业已开发出血液毒性较弱或几乎没有血液毒性的抗体,但如何设计出血液毒性弱且疗效较好的CD47靶向药物仍是各企业开发的重点。针对血液毒性弱的抗体,目前很多企业可以通过多种方式提高疗效,如联合用药或者设计双抗等模式。

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关键词:
CD,抗体,细胞,临床,生物

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