【国际淋巴瘤日】淋巴瘤合并自身免疫性疾病的治疗策略

文章重点总结：

       根据临床需要，淋巴瘤合并自身免疫病并发症可能需要免疫抑制或抗淋巴瘤治疗

       糖皮质激素、抗CD20单抗以及其他新药在自身免疫性并发症的治疗非常有效，它们不但针对淋巴瘤，还常针对可产生自身抗体的B细胞

一般来说，自身免疫性疾病(autoimmune conditions,AIC)可发生于恶性淋巴瘤的任何时刻，很多时候AIC诊断后并不需要治疗，但如果发生有症状的AIC则意味着需要治疗，尤其对于慢性淋巴增殖性疾病。

自身免疫性疾病的治疗方案，主要取决于自身免疫性疾病和淋巴瘤那个因素更重要，它们分别需要给予免疫抑制和抗淋巴瘤治疗，例如糖皮质激素和抗CD20单抗，以及B细胞受体抑制剂等，而免疫调节剂、免疫检查点抑制剂等则需要避免，至少要谨慎使用。

那么，对于涉及到淋巴瘤和自身免疫性血细胞减少的不同情况，其诊断存在哪些挑战？又有哪些治疗措施？《BLOOD》的这篇文章“Management of autoimmune complications in patients with lymphoid cancer”也许可以告诉你答案。

介绍  

 

对于恶性淋巴瘤和自身免疫性疾病存在关联的认知由来已久，但两个疾病之间到底存在哪些因果关系？相关的权威证据仍显不足。然而，当前已经有强力证据证实了两者可同时存在。

证据显示，自身免疫性疾病在恶性淋巴瘤的发生率约为10%，但这一数字在不同淋巴瘤之间差异显著，例如霍奇金淋巴瘤中发病率为7.4%，而边缘区淋巴瘤中则高达18%。

多数自身免疫性疾病与B细胞淋巴瘤相关，而T细胞非霍奇金淋巴瘤较少发生。B细胞介导的（抗体依赖型）自身免疫性疾病占绝大多数，但T细胞也有重要作用，其中B细胞涉及的抗体有单克隆（例如冷凝集素病的IgM κ），也有多克隆抗体（例如温抗体型AIHA的温抗体）。

淋巴增殖性疾病患者并发的自身免疫性疾病常会影响患者造血系统，也可能存在风湿、内分泌、神经或其他临床表现，但本文作者则聚焦于自身免疫性血细胞减少，自身免疫性血细胞减少可发生于淋巴增殖性疾病进程中的任何时间，包括淋巴瘤诊断前、诊断中和诊断/治疗后，甚至在个别情况下，自身免疫性血细胞减少还与抗淋巴瘤治疗相关。

自身免疫性血细胞减少的疾病中， 自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和免疫性血小板减少（ITP）是最常见的疾病， 但其他疾病如免疫性中性粒细胞减少和纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）也常发生。

自身免疫性血细胞减少的诊断常依据相关疾病的各自标准，但部分无症状的情况下还需要检测抗体。

自身免疫性疾病的治疗依赖于准确的诊断，但诊断后最需要做决定的问题---是否需要给予治疗？如果需要治疗，还要考虑针对自身免疫性疾病，还是淋巴瘤，还是两者兼有之？

下面是一系列临床常见的场景，作者还结合具体案例提供了实用性解决方案和建议。

自身免疫性溶血性贫血  

 

自身免疫性溶血性贫血（AIHA）的诊断可发生于淋巴瘤诊断前短期内或淋巴瘤诊断时，它在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中最典型，但其他淋巴瘤以及实体瘤中也是常见并发症。

严重AIHA可导致启动抗淋巴瘤治疗，但很多情况下免疫抑制已经足以控制疾病，从而可以继续观察等待。IWCLL指南也明确指出，类似CLL Binet C期的自身免疫性疾病可以给予免疫抑制疗法。

直接抗人球蛋白检测（direct antiglobulin test ，DAT）是CLL筛查的部分程序，在诊断时有14%的阳性率。此外，网织红细胞升高和溶血生化标志物（如胆红素和LDH升高）也是AIHA的常见表现，其他指向AIHA的表现有血涂片形态学异常等。

CLL 分期Binet A患者中AIHA的发病率约为2.9%，而分期B和C中则高达10.5%。

如果临床上发现血小板计数正常但贫血伴高网织红细胞，应考虑AIHA。CLL中的抗红细胞自身抗体多为IGg温抗体型，但也可见IgM型冷凝集素病。

如果确诊为温抗体型AIHA（wAIHA），且血红蛋白<10 g/dL或有症状，泼尼松1 mg/kg治疗通常有效，并需要根据AIHA指南持续进行治疗，如果糖皮质激素治疗失败则建议给予利妥昔单抗每周375 mg/m² 共4次。利妥昔单抗治疗的缓解率较高（71%）但可能不持久，但因为其自身存在的抗淋巴瘤活性，利妥昔单抗还可以用于AIHA一线治疗（例如糖皮质激素禁忌时）。此外，如果存在冷凝集素病，也可以使用利妥昔单抗治疗（见表1）。

患者1

67岁男性CLL患者，血红蛋白突然由12.9 g/dL降至9.3 g/dL，网织红细胞升至163 x10⁹/L，MCV 110fL，但血小板正常，结合珠蛋白下降(<25 mg/dL)，间接胆红素和LDH轻微升高；抗IgG1 DAT阳性，但补体C3d DAT阴性，符合温抗体型AIHA诊断。

确诊后给予泼尼松1 mg/kg治疗，1个月内贫血缓解(血红蛋白11.0 g/dL，网织红细胞74 x10⁹/L)，随后泼尼松逐渐减量，血红蛋白恢复至13.5 g/dL后泼尼松停药。

此时CAT仍为阳性，但4个月后AIHA复发，血红蛋白降至8.7 g/dL，因此给予患者利妥昔单抗每周375 mg/m²共4次后获得CR，同时保持IgG DAT阳性。

18个月后，患者CLL进展至Binet C伴血小板减少，血液或骨髓检查未发现免疫性血小板减少迹象，但此时再次并发AIHA。骨髓活检显示CLL重度浸润且巨核细胞数降低。

给予患者6周期利妥昔单抗+苯达莫斯汀治疗（此时无TP53畸形但存在IgHV突变），获得血液学CR以及AIHA完全缓解。患者当前为78岁且保持CR状态。

本案例表明：AIHA的治疗选择包括免疫抑制和抗淋巴瘤治疗。

 

AIHA伴/不伴淋巴瘤的免疫化疗或新型疗法

温抗体型自身免疫性溶血性贫血  

 

对于因淋巴瘤导致自身免疫性疾病进展（例如上述CLL）的患者来说，免疫化疗是更好的治疗策略（见上图），其中包括抗CD20单抗的方案对于自身免疫性疾病和淋巴瘤均有效。但应避免使用氟达拉滨（尤其是不含利妥昔单抗时），因为其可能导致AIHA。R-苯达莫斯汀的疗效极好，治疗AIHA的缓解率达81%，CLL也有77%（见表1），并且很少有患者在苯达莫斯汀治疗后并发AIHA。

此外，利妥昔单抗+环磷酰胺+地塞米松的RCD方案也是自身免疫性疾病的较好选择，尤其是CLL和多性淋巴瘤患者，部分患者治疗后甚至可以实现Coombs试验阴性。并且本方案治疗CLL中其他自身免疫性血细胞减少也有效。此外，利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+泼尼松也是可用方案。

与原发温抗体型自身免疫病不同的是，脾切除术并非淋巴瘤相关AIHA的主要选择，因其可增加感染风险。

BTK抑制剂伊布替尼是免疫化疗反应不佳以及TP53异常患者的首选，它在AIHA和CLL患者可诱导长期缓解，并且伊布替尼治疗期间的治疗相关自身免疫性疾病发生率也较低。

其他方案，BCL-2抑制剂治疗AIHA也有效，但报道较少；新型抗CD20单抗如ofatumumab /obinutuzumab，它们理论上和利妥昔单抗的活性接近，但相关报道罕见。

CLL的指南建议，对于多数患者应选择BTK抑制剂或BCL-2抑制剂，因为它们引起自身免疫性并发症风险较低。此外，对于合并AIHA且需要抗淋巴瘤治疗的患者，作者首选伊布替尼或维奈托克持续治疗或联合抗CD20单抗，但尚缺少大型研究数据。

下述案例是关于伴随不常见并发症的del(17p) CLL患者，方案为伊布替尼。

患者2

35岁女性，诊断为CLL伴TP53突变和deletion (17p)，白细胞93 x10⁹/L，血小板239x10⁹/L，贫血严重，血红蛋白仅6.5 g/dL，此外结合珠蛋白降低，LDH和总胆红素升高，但DAT阴性（AIHA中发生率为5%）。

有意思的是，患者网织红细胞计数非常低(0.007 x10¹²/L,正常值0.027-0.116 x10¹²/L)。骨髓活检显示为典型CLL但红细胞生成受抑。

患者诊断为CLL（Binet 分期C）导致的贫血或CLL伴纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）（基于网织红细胞计数低和骨髓红细胞生成受抑）伴DAT阴性的AIHA，并依赖输血。

随后给予伊布替尼治疗，治疗后白细胞正常但血红蛋白仍未恢复（6 g/dL）。医生推断为本患者为自身免疫性疾病占主导，因此伊布替尼停药并给予泼尼松1 mg/kg后利妥昔单抗4周治疗，治疗后血红蛋白上升至正常值(14.9 mg/dL)，并重启伊布替尼治疗，患者CLL和纯红细胞再生障碍性贫血仍保持CR状态。

本案例表明：自身免疫性疾病可显著影响淋巴瘤疾病进程，需要立即启动治疗。

然而， 自身免疫性贫血的诊断有时也存在挑战，尤其是上述案例比较特殊，患者无DAT阳性但结合珠蛋白低而LDH和胆红素高，这样自身免疫性溶血性贫血的确诊很难建立。

DAT阴性的可能原因有低亲和力自身抗体、温抗体型 IgM或IgA抗体等。但本案例的重点发现是骨髓红细胞生成受抑，以及网织红细胞计数几乎为0。当然，纯红细胞再生障碍性贫血可与淋巴肿瘤并发，但也需要和其他疾病区分，如细小细胞病毒感染等

本案例中，患者没有细小病毒或T细胞受体重排信息，尤其是后者，它可以表明纯红细胞再生障碍性贫血淋巴瘤至少部分源自T细胞抑制红细胞生成。

 

·       纯红细胞再生障碍性贫血  

 

此外，淋巴瘤患者中，纯红细胞再生障碍性贫血可单独存在，或与自身免疫性溶血性贫血共存（见下图）。

伊布替尼治疗CLL相关自身免疫性溶血性贫血多数有效，但个别情况下自身免疫性疾病也可能对BTK抑制剂无反应，可能原因为T细胞介导。患者仅对充足剂量的糖皮质激素（和利妥昔单抗）反应，需要维持相当长一段时间，这也是治疗自身免疫性溶血性贫血所建议的，因此重要的是，泼尼松1 mg/kg剂量并且不应过早减量。本患者后续伊布替尼治疗没有问题且CLL获得CR。

此外需要注意，伊布替尼联合糖皮质激素可能引起严重并发症，尤其是机会性感染如侵袭性真菌感染等，这也是伊布替尼和泼尼松序贯给药的原因。

除此之外，激素难治型纯红细胞再生障碍性贫血对alemtuzumab（抗CD52单抗）有反应，但应仅限于挽救目的，而抗胸腺细胞球蛋白(ATG)作为挽救治疗也有报道。

冷凝集素病  

 

冷凝集素病（CAD）的病理生理学基础，是IgM单克隆抗体触发补体介导的红细胞溶菌，其主要结果可导致肝脏血管外溶血，因此，有效移除B细胞克隆和补体抑制也成为CAD的治疗目标。

基于上述因素，冷凝集素病一般不反应于糖皮质激素和脾切除术，而利妥昔单抗或含利妥昔单抗作为一线方案的疗效则非常好（见表1和下图）。

利妥昔单抗单药375 mg/m²（间隔7天）共4周的ORR为50%，虽然其中CR较少。此外其中位缓解维持时间不足一年，但复发后重复利妥昔单抗疗程也通常有效。

对于原发冷凝集素病，尤其是合并惰性淋巴瘤时来说，利妥昔单抗联合氟达拉滨或苯达莫斯汀也是较好选择。而作者偏好R-苯达莫斯汀方案，因为其疗效更好且很少诱发溶血事件。

另外硼替佐米也是原发冷凝集素病并发淋巴瘤的有效药物；伊布替尼治疗WM具有活性，也可以单药尝试，并且在治疗自身免疫性疾病时联合抗CD20单抗可以增加其疗效。

冷凝集素病的其他选择包括补体抑制，例如抗C1s单抗sutimlimab可以有效且快速提高血红蛋白水平，10个患者中7个的提高可超过2 g/dL，且中位最佳反应达3.9 g/dL。然而有个问题， 抑制补体瀑布可带来短期缓解，但无法针对潜在的B细胞克隆疾病，不过它仍是利妥昔单抗无反应患者或桥接的有效选择。

除此之外，sutimlimab还可以序贯伊布替尼用于MYD88突变的淋巴浆细胞性淋巴瘤。

关于其他B细胞靶向药物如PI3K抑制剂或SYK抑制剂，研究正在进行中。

患者3

63岁男性，髋关节置换后发生严重的自身免疫性溶血性贫血，术后血红蛋白7.8 g/dL，网织红蛋白升高为183 x109/L，结合珠蛋白低于检测限，胆红素2.8 mg/dL，LDH升高，补体抗C3d 单抗 DAT检测阳性, 冷凝集素效价为64。检测出IgM M蛋白，但IgM血清含量绝对值正常(209 mg/dL)。

患者诊断为冷抗体型自身免疫性溶血性贫血。行进一步的血液学检测，发现脾脏轻微肿大， 外周血PCR存在Ig κ和IgHV重排，骨髓检测发现浸润CD19、 CD20和 CD5阳性及 CD23弱阳性的B细胞克隆，却认为淋巴浆细胞性淋巴瘤。进一步检查发现，B细胞克隆含MYD88-L265P突变。

患者最终诊断为淋巴浆细胞性淋巴瘤伴冷抗体型自身免疫性溶血性贫血。

根据指南建议，给予患者4次利妥昔单抗375 mg/m²治疗（连续4周），启动治疗后6周血红蛋白恢复至13.5 g/dL，网织红细胞计数和结合珠蛋白也正常。目前患者维持血液学CR已经五年，并且仍为抗C3d DAT阳性。抗C3d DAT阳性虽然在自身免疫性溶血性贫血中常见，却并未纳入大多数缓解标准。

 

免疫性血小板减少  

 

免疫性血小板减少（ITP）是CLL和其他非霍奇金淋巴瘤中常见的自身免疫性并发症，其确诊应根据ITP诊断标准进行骨髓活检，这一点对于CLL非常重要，因为ITP可以模拟骨髓功能不全。如果血红蛋白和血小板计数存在矛盾，应进行活检（即使CLL指南中并未要求）以及进一步检查（包括评估血清自身抗体，但一般不作为推荐）。

免疫性血小板减少的治疗包括ITP指南推荐的糖皮质激素进行免疫抑制（见下图），但对于惰性淋巴瘤，加入利妥昔单抗或其联合方案可带来获益，因为它们对于自身免疫疾病及其基础疾病存在联合效应。

因为多数淋巴瘤患者存在免疫缺陷，静脉注射免疫球蛋白也有获益，但静脉注射免疫球蛋白应限于激素难治和/或出血患者，因为他们急需快速提高血小板。此外，感染反复发作也是静脉注射免疫球蛋白的指征。

CLL中的免疫性血小板减少缓解率约为50%，对于未缓解患者，可考虑促血小板生成素受体激动剂，艾曲波帕治疗继发ITP的缓解率高达81%。

此外，利妥昔单抗联合环磷酰胺和地塞米松是同时治疗自身免疫疾病和淋巴瘤的良好选择。

患者4

78岁男性，既往诊断为CLL，本次就诊时白细胞为41 x10⁹/L.，血红蛋白12.3 g/dL，但血小板减少明显仅有38 x10⁹/L，无出血症状。几乎正常的血红蛋白和低血小板计数存在矛盾，诊断为免疫性血小板减少。

患者未发现血小板特异性抗体，但网织血小板明显升高(30.24%;正常值 2-9%)；血小板生成素正常(285 pg/mL, 正常值>150 pg/mL)。上述结果虽然不用于诊断，却符合血小板破坏增加的特征。

骨髓活检显示CLL细胞结节浸润（20%）。但血小板生成升高符合CLL伴ITP的诊断。

根据IWCLL指南，患者无症状因此不需要治疗CLL，因此给予泼尼松1 mg/kg共治疗3天，血小板计数上升至101 x10⁹/L。两年后患者经历严重的胃肠道出血，当时血小板计数为20 x10⁹/L ，白细胞为66 x10⁹/L，但因患者原因未行骨髓活检。

给予6周期的利妥昔单抗+环磷酰胺+地塞米松（R 375 mg/m², C 750 mg/m²，地塞米松12

mg 5日）作为一线治疗，其基本原理是联合方案可以同时针对CLL和ITP。随后患者血细胞计数恢复至接近正常，其中白细胞计数7x10⁹/L, 血红蛋白12.4 g/dL，血小板 107 x10⁹/L。

本案例表明：糖皮质激素单药或联合利妥昔单抗治疗CLL伴ITP的疗效均较好。此外，虽然并非所有的IPT指南均建议骨髓活检用于诊断，但对于存在淋巴瘤基础疾病的情况下活检却非常重要，因为它可以确定血小板减少的主要原因。

 

Evans综合征  

 

Evans综合征多发于50-60岁人群，且常继发于基础疾病，包括淋巴增殖性疾病中约有27 - 50%。报道认为CLL中发病率为2.9%。其治疗与继发自身免疫性溶血性贫血和免疫性血小板减少类似，包括免疫抑制联合抗淋巴瘤治疗。

自身免疫性粒细胞减少  

 

淋巴瘤中继发性自身免疫性粒细胞减少或中性粒细胞减少(AIG)罕见，对于无其他诱因（如MDS、药物因素、伴随风湿性疾病或感染等）的中性粒细胞下降应怀疑AIG，典型案例包括CLL患者中性粒细胞减少、T大粒细胞性白血病(T-large granulocytic leukemia ，T-LGL)或CAR-T治疗后等。特别需要注意，如果化疗或免疫治疗后孤立性中性粒细胞减少的持续时间超过预期，应怀疑并启动诊断。

然而，自身免疫性粒细胞减少有时难以与化疗长期毒性区分，例如CLL中的氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗等，特别是抗CD20治疗后迟发性中性粒细胞减少应考虑自身免疫性粒细胞减少。

发生自身免疫性粒细胞减少时，骨髓检查和流式血细胞计数显示B细胞数量下降、T淋巴细胞失衡以及髓系祖细胞比例下降。自身免疫性粒细胞减少一般采取排除法，此外抗中性粒细胞抗体一般为阴性，

中性粒细胞减少可能在没有症状的情况下长期持续，但患者容易发生感染。

自身免疫性粒细胞减少的治疗一般包括G-CSF和免疫抑制（糖皮质激素），而T大粒细胞性白血病患者的中性粒细胞减少一般反应于低剂量甲氨蝶呤、环磷酰胺或环孢素A。此外利妥昔单抗治疗此类患者的风湿性疾病也有效。

抗淋巴瘤治疗导致的自身免疫性并发症  

 

免疫化疗之外的药物治疗可能引起自身免疫性疾病，例如上述的BTK和BCL-2抑制剂，并且刺激免疫系统也可能对已经存在的自身免疫疾病带来不良影响。

此外，多数免疫调节剂或免疫检查点抑制剂的研究都排除了自身免疫性疾病患者，因此难以得知他们的真实影响。但对于存在自身免疫性疾病的患者，作者使用免疫调节剂如来那度胺和PI3K抑制剂会非常谨慎，也尽可能避免使用免疫检查点抑制剂，如果必须使用则会密切监测。

最后，CAR-T等新型抗CD19分子疗法可导致长期血细胞减少，但并不属于化疗或淋巴细胞清除的迟发效应，也应与迟发MDS区分。

其他自身免疫性并发症  

 

血液学自身免疫性疾病有时表现为凝血障碍，因为凝血因子X缺陷、淋巴浆细胞性淋巴瘤并发维勒布兰德氏病、获得性血友病等导致存在出血倾向。此外，狼疮抗凝物和脾边缘区淋巴瘤也存在密切关系，从而导致血栓频繁形成，因此需要预防或治疗。

非血液学自身免疫性疾病可能发生于淋巴瘤诊断前数年，包括Hashimoto’s thyreoditis、风湿疾病（系统性红斑狼疮或类风湿性关节炎）、神经系统疾病（多发性神经病或肠胃问题）等。此外C1酯酶缺乏有时也与淋巴瘤相关。

非血液学自身免疫性疾病多由B细胞驱动，也可能表现为无症状。多数情况下，自身免疫性疾病的诊断需要包括筛查肿瘤，尤其是淋巴瘤。

新冠疫情的爆发带来了新问题，那就是疫苗是否会诱发或导致自身免疫性疾病恶化。当前的建议是自身免疫性疾病注射疫苗，但需要谨慎观察。作者的做法是注射疫苗后一周内检查血细胞计数。

抗淋巴瘤治疗期间和之后的自身免疫性并发症进程  

 

自身免疫性疾病对于抗淋巴瘤治疗的反应，依赖于自身免疫性疾病的基础疾病以及治疗类型。多数情况下，自身抗体和/或临床症状可反应于抗淋巴瘤治疗，其中糖皮质激素和抗CD20单抗（利妥昔单抗和奥托珠单抗）对于多数自身免疫性疾病是有效的。

此外，接受R-CHOP治疗的很多淋巴瘤患者都观察到了风湿症状和RA抗体的消失，并且在获得性C1酯酶抑制剂缺乏患者也存在类似结果，而且正如之前所谈论的，伊布替尼和维奈托克在治疗淋巴瘤伴自身免疫性疾病也有一定效果。

总结  

 

自身免疫性疾病可发生于淋巴瘤的任何时间，而自身免疫性疾病也可以作为免疫抑制或抗淋巴瘤治疗的指征，但其治疗需要考虑哪个占主导地位（自身免疫或淋巴瘤，或两者兼有之），且治疗通常需要参考各自的指南或建议。

抗CD20单抗治疗自身免疫性疾病有获益，尤其是对于B细胞淋巴瘤，而新型药物如B细胞受体抑制剂也提供了新的可能。但也要注意的是，自身免疫性疾病也可能由部分抗淋巴瘤的新药诱发，因此淋巴瘤治疗应适当。