NEJM重磅！BNT162b2在非典康复者体内激活超级免疫力

自新冠疫苗广泛接种以来，全球各地新冠疫苗局势得以不同程度的缓解，但近月Delta变异株的传播使多个国家/地区疫情重燃，在我国也激起了不小的浪花。新的变异株表现出部分免疫逃逸，这让刚刚看到抗疫胜利曙光的人们神经再次绷紧。

如何应对目前已知的变异株以及未来可能的新变异株，甚至未来新型冠状病毒? 从长远来看，我们需要寻找更好的武器。科学家们认为，能预防不同冠状病毒的广谱疫苗可能是值得探索的方向，但是具体如何实现呢？最近有研究者找到了实现这个重磅武器的路径——通过跨进化枝序贯免疫的方式激活广谱中和抗体。2021年8月18日发表在新英格兰医学杂志上的一项研究发现，非典（感染SARS-CoV-1）康复者接种BNT162b2 mRNA新冠疫苗后，产生的抗体可以高效中和sarbecovirus亚属中跨进化枝的多种冠状病毒 ^[1]，包括SARS-CoV-1、SARS-CoV-2变异株和目前仅在蝙蝠或穿山甲中发现的其他冠状病毒，这为未来开发广谱冠状病毒疫苗探索出了一条可行的路。

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这是一项由杜克-新加坡国立大学医学院主导的研究，其结果发现，BNT162b2在非典康复者体内可大幅度激活交叉抗体，对SARS和新冠病毒都有中和作用。

可是，激活针对SARS-CoV-1和SARS-CoV-2的抗体意味着什么呢？

SARS-CoV-1和SARS-CoV-2都属于sarbecovirus亚属类SARS病毒种，但分属于两个不同的种系进化枝。因此，可同时中和SARS-CoV-1和 SARS-CoV-2的抗体可视为跨进化枝的广谱中和抗体。

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本研究入选了8名接种BNT162b2新冠疫苗的非典康复者。在接种疫苗之前，其体内仅具有针对SARS-CoV-1的中和抗体，而没有或只有低水平的抗SARS-CoV-2中和抗体；接种BNT162b2后，所有参与者体内的抗SARS-CoV-1和SARS-CoV-2中和抗体显著提升。其中2名参与者在接种1剂后就已显示出对新冠病毒的饱和抑制，其余6名参与者在接种2剂后也达到相同的中和抗体水平。

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以上数据说明这种跨进化枝的免疫方式可针对SARS-CoV-1和SARS-CoV-2这两种病毒产生免疫活性。那这种免疫方式对其他的sabecovirus病毒也有抵御作用吗？研究者选取了10种来自SARS-CoV-1和SARS-CoV-2进化枝的病毒（包括3种新冠病毒变异株，及5种目前仅在蝙蝠、穿山甲中发现的病毒），以检测跨进化枝免疫产生的交叉抗体对不同病毒的抑制作用。结果发现，这种交叉抗体对所有10种病毒均具有接近饱和的抑制效率。

除接种BNT162b2的非典康复者外，该研究纳入还纳入了另外4组参与者，比较接种BNT162b2的非典康复者与其他只获得单种病毒免疫的参与者中针对不同病毒的中和抗体水平：

1. 未接种疫苗的非典康复者（n=10）

2. 未接种疫苗的新冠康复者（n=10）

3. 接种BNT162b2疫苗的健康参与者（n=10）

4. 接种BNT162b2疫苗的新冠康复者（n=10）

5. 接种BNT162b2的非典康复者（n=8）

研究者发现，仅接种BNT162b2的非典康复者产生了高水平的针对所有 10 种病毒的中和抗体；其他四组参与者对不同病毒的中和抗体水平则显示出明显梯度，针对同进化枝病毒的免疫活性较高，而针对跨进化枝病毒的免疫活性相对较低。

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此外，流式细胞数据分析发现，与接种疫苗的健康参与者和接种疫苗的新冠康复者相比，接种BNT162b2疫苗的非典康复者体内产生的双抗阳性B细胞比例显著更高，进一步证实BNT162b2在非典康复者体内可成功激活交叉抗体。

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过去的 20 年中发生了三次由人畜共患冠状病毒引起的重大人类传染病暴发——2002-2003年的非典、2012年以来中东呼吸综合征 (MERS) 和2019年12月以来的新冠肺炎（COVID-19），这三次暴发都对人类造成了严重打击及全球性的经济损失。对于引起前两种疾病的病毒，我们还没有可用的疫苗。我们期望有一种疫苗，能够抵御所有已知的、未来可能出现的新型冠状病毒。

本研究中，非典康复者在接种BNT162b2 mRNA疫苗后，体内产生了针对多种冠状病毒的中和抗体，证明跨进化枝序贯免疫的方法足以激活广谱中和抗体，这为开发广谱冠状病毒疫苗以预防目前及未来可能的新冠变异株或其他可能的冠状病毒流行提供了新的思路。

之前对多种sarbecovirus 受体结构域（RBD）的研究表明，亚属内不同病毒RBD结构和功能改变都是有限的，这可能解释了sarbecovirus RBD中存在高度保守但非免疫优势的交叉分化枝中和表位。研究人员推测，接种BNT162b2疫苗的非典康复者体内产生广谱中和抗体或与跨分化枝初免（感染）和强化（疫苗）免疫导致的交叉反应中和抗体富集有关。这提示同一亚属不同进化枝的病毒之间可能存在保守的蛋白，这或许将是未来广谱疫苗的靶点。

但是，先进的疫苗设计理论还需要可以快速开发的疫苗技术来支持。

纵观疫苗开发史，疫苗开发是一个长期、复杂的过程，且一般生产周期较长，而mRNA疫苗生产周期短、生产更具灵活性的优势在很大程度上改变了这种局面。在新冠疫情暴发后，mRNA疫苗BNT162b2成为首个进入临床试验的新冠疫苗，也是首个被授权紧急使用的新冠疫苗，并于2021年8月23日成为首款获得FDA全面批准的新冠疫苗。目前生产一批实验用mRNA疫苗仅需一周^[2,3]。此外，mRNA疫苗的生产和纯化过程非常相似，可以保留甚至标准化，用以开发其他类似的mRNA疫苗，降低研发成本^[3]。因而在应对突发传染病时，mRNA疫苗可以大规模、短时间完成研发和生产。

本研究中BNT162b2在非典康复者体内有效激活跨进化枝的广谱中和抗体，为人类更有效地对抗冠状病毒提供了新思路。以mRNA疫苗的快速研发和生产效率为基础，广谱冠状病毒疫苗的面世或许并不遥远。